JAX專訪:人源化小鼠助力細(xì)胞免疫藥物開發(fā)與轉(zhuǎn)化研究

 
隨著技術(shù)不斷迭代與發(fā)展，細(xì)胞免疫治療呈現(xiàn)出空前繁榮的景象。近年來，監(jiān)管部門在細(xì)胞該領(lǐng)域頻出征求意見稿、指導(dǎo)原則等，給予了極大支持與鼓勵，為細(xì)胞免疫行業(yè)發(fā)展注入了強(qiáng)心劑。但仍面臨著臨床前藥效及安全性評價、動物及替代模型如何選擇等種種挑戰(zhàn)。
 
由此，IGC 2022組委有幸于8月30-31日北京第六屆IGC免疫基因及細(xì)胞治療大會的會前邀請到杰克森艾特生物科技（北京）有限公司，技術(shù)策略經(jīng)理楊杰凌博士，分享人源化小鼠模型在助力細(xì)胞免疫藥物開發(fā)與轉(zhuǎn)化研究方面的領(lǐng)先應(yīng)用實(shí)踐。屆時，杰克森艾特也在現(xiàn)場設(shè)置了展臺，期待您的蒞臨。
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演講時間：8月31日，14:10-14:50
演講會場：下一代細(xì)胞免疫治療與聯(lián)合治療會場
演講題目：人源化小鼠助力細(xì)胞治療：從轉(zhuǎn)化研究到臨床前藥效、安全性評估
講者介紹：楊杰凌 博士
 

楊杰凌博士現(xiàn)任杰克森艾特技術(shù)策略經(jīng)理，負(fù)責(zé)JAX®小鼠以及相關(guān)服務(wù)的市場推廣及其在基礎(chǔ)科研、轉(zhuǎn)化研究和臨床前實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用分析。楊博畢業(yè)于北京生命科學(xué)研究所，從事感染免疫及細(xì)胞死亡研究近十年，在生命科學(xué)領(lǐng)域具有深厚的專業(yè)科學(xué)技術(shù)背景。
 
 

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Q：隨著國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，動物模型這一賽道也尤其火熱。JAX作為小鼠模型的領(lǐng)導(dǎo)者，一直致力于用小鼠作為模型研究人類疾病�？煞窈唵畏窒硪幌拢瑧�(yīng)該如何去理解小鼠與人的差異對于研究的影響，或者說，基于小鼠的研究結(jié)果可以代表人類疾病的真實(shí)情況嗎？
 
小鼠和人的差異是天然存在、難以改變的，我們很難籠統(tǒng)地去說小鼠的研究結(jié)果是否可以代表人的情況，但整個科學(xué)界在做的是，用小鼠作為一個載體去研究相關(guān)的生物學(xué)問題，以增加對疾病機(jī)理的理解，再結(jié)合其他信息，包括各個層面的體外研究，臨床研究等等，以更全面地理解相關(guān)問題，找到最后的解決方案。

在這個基礎(chǔ)上，作為研究對象，小鼠的兩方面是至關(guān)重要的。一方面是小鼠質(zhì)量，包括遺傳質(zhì)量和健康問題，這決定了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可重復(fù)性和研究工作的可持續(xù)性。另一方面研究人員對模型的理解，包括模型的原理和影響因素等，它決定了我們所選擇的模型是否適合用來回答所關(guān)心的科研問題。

還有一點(diǎn)可能也需要意識到，小鼠模型本身不是一成不變的，在模擬人類疾病上會隨著整個科學(xué)界對于疾病或者生物學(xué)問題理解的深入，技術(shù)手段的進(jìn)步而共同發(fā)展。以腫瘤模型為例，從同源腫瘤模型、免疫缺陷小鼠荷瘤模型，到人源免疫系統(tǒng)荷瘤模型，隨著研究人員對腫瘤相關(guān)機(jī)制理解深入，小鼠腫瘤模型經(jīng)過了漫長的發(fā)展，整個研究領(lǐng)域也更加理解哪類模型適合用來回答什么問題，或者說展開哪些研究。所以，這個問題其實(shí)不是一個是或者否的問題。作為小鼠的研究機(jī)構(gòu)，同樣也是小鼠模型和服務(wù)的供應(yīng)商，JAX一直致力于確保小鼠質(zhì)量，也非常重視小鼠模型相關(guān)的數(shù)據(jù)庫的搭建，包括小鼠遺傳數(shù)據(jù)庫（MGI），表型數(shù)據(jù)庫（MPD）以及臨床數(shù)據(jù)庫（CKB）等，以幫助研究人員深入理解小鼠模型，并且挑選到合適的高質(zhì)量模型以用于自己的科研工作或者藥物研發(fā)。
 

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Q：看到您的演講題目是人源化小鼠，在您看來，人源化小鼠作為模型可以幫助解決當(dāng)下細(xì)胞免疫治療藥物在臨床前研究以及轉(zhuǎn)化過程中有哪些重要的問題？
 
其實(shí)如果去看早期細(xì)胞治療的臨床前藥效研究，你會發(fā)現(xiàn)基本都是在荷瘤的免疫缺陷小鼠上進(jìn)行的，并沒有移植人的免疫系統(tǒng)，比如Carl June教授在2011年的那篇文章。但是隨著整個領(lǐng)域研究的深入，有越來越多細(xì)分的問題需要在攜帶人源免疫系統(tǒng)的小鼠上開展研究，所以人源化荷瘤模型用于細(xì)胞治療的研究也越來越多。以細(xì)胞治療時可能會發(fā)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）為例，是否會引起CRS，概率有多高，是不是有人群偏好性，哪些細(xì)胞群可能參與到CRS反應(yīng)中，是否有可能通過一些生物標(biāo)志物做一些預(yù)判或者篩選，這些臨床相關(guān)的問題，是有可能在人源化模型上進(jìn)行初步探索的——而從時間、花費(fèi)以及病人安全性的角度來講，它是具有很大優(yōu)勢的。

其他我們看到的很有意思的細(xì)胞治療相關(guān)應(yīng)用，包括研究CAR-M的作用方式、In-vivo CAR的策略評估、CAR-T作用于實(shí)體瘤時腫瘤微環(huán)境的分析等等，一些原本可能缺少合適的小鼠模型去回答的問題，都用到了人源化小鼠�？梢哉f，人源化小鼠為腫瘤免疫轉(zhuǎn)化研究以及臨床前研究提供了難得的契機(jī)。
 

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Q：NK細(xì)胞是腫瘤免疫研發(fā)前沿之一，包括CAR-NK以及直接或者間接作用于NK細(xì)胞的各類藥物。對于這一塊，JAX的人源化小鼠模型有什么解決方案么？

NK細(xì)胞是很重要的腫瘤殺傷細(xì)胞，大家也可以看到近些年基于NK的研究和應(yīng)用越來越火熱。最開始的CD34+人源化小鼠模型普遍缺少NK細(xì)胞亞群分化，因此有了后來穩(wěn)定表達(dá)IL-15的小鼠品系。但是穩(wěn)定表達(dá)IL-15的人源化小鼠模型其實(shí)還比較新，相關(guān)文獻(xiàn)（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35959876/）非常有限。從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，我們認(rèn)為JAX的人源化CD34-NSG-IL15走得還是比較靠前的。一方面NK細(xì)胞在外周血的比例在6%左右，這是一個合理的值，因?yàn)槿送庵苎�中NK細(xì)胞的數(shù)量差不多就在這個比例。另一方面，從NK細(xì)胞受體的表達(dá)和分布，體外殺傷、體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，這個模型中的人源NK細(xì)胞是具有完整NK細(xì)胞功能的。除此以外，我們在成熟市場——北美有大量的、持續(xù)的相關(guān)訂單，包括工業(yè)界和學(xué)術(shù)界，因此無論從我們自己的數(shù)據(jù)，還是客戶的反應(yīng)，我們相信這是一個很成功的可以支持NK細(xì)胞研究的模型。從模型上市的周期來看，我們推測也許今年或者明年能有更多相關(guān)的研究文獻(xiàn)發(fā)表——這樣可以讓更多研究者看到這個模型的數(shù)據(jù)。當(dāng)然我們也期待國內(nèi)更多致力于NK細(xì)胞研究的科學(xué)家們能關(guān)注到JAX的CD34-NSG-IL15，希望能對大家有所幫助。
 

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Q：中國的生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，腫瘤免疫領(lǐng)域只是其中一隅。如果從整個行業(yè)的范疇來講，您能為大家介紹一下杰克森小鼠有哪些獨(dú)特的疾病模型或者資源可以助力藥物研發(fā)嗎？

JAX是歷史非常悠久的小鼠資源庫——現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室用得最多的黑色野生型小鼠C57BL/6J就是JAX創(chuàng)始人C.C.Little繁育創(chuàng)建的。在90多年的歷史里，JAX收錄了大于12500個小鼠品系，這些品系絕大多來自于科研人員捐贈，有豐富且客觀的已發(fā)表數(shù)據(jù)作為參考。因此，我們的疾病模型可以說覆蓋了疾病研究的各個領(lǐng)域，神經(jīng)退行性疾病模型、自身免疫性疾病模型、罕見病模型等等。比如罕見病SMA模型delta 7——如果去看早期的研究你會發(fā)現(xiàn)，目前三個上市藥物在早期研發(fā)時都是基于這個模型。再比如紅斑狼瘡模型中的MBL-lpr，NZB/W等。除了豐富的小鼠模型外，JAX也提供基于模型的臨床前CRO服務(wù)，覆蓋腫瘤免疫、神經(jīng)肌肉類疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域。我們相信這些模型和相關(guān)的服務(wù)能夠給藥物研發(fā)帶去很多便利。

不僅如此，基于對小鼠模型質(zhì)量影響研究結(jié)果的深入理解，JAX建立了最嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系和健康標(biāo)準(zhǔn)，以確保為科研人員提供最為穩(wěn)定、可靠的實(shí)驗(yàn)小鼠。例如，對于一些常用品系，JAX有專利的遺傳穩(wěn)定性項(xiàng)目（GSP）以保障它們的遺傳穩(wěn)定性，從而為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可重復(fù)性提供支持。我相信對于研究人員而言，這些都是非常有用的資源。

另外，為了更好地服務(wù)中國的用戶，JAX也在中國成立了合資子公司杰克森艾特生物科技(北京)有限公司，除了可以幫助大家更便捷地獲取進(jìn)口的JAX小鼠外，杰克森艾特還將在本地生產(chǎn)高質(zhì)量的JAX小鼠，覆蓋了常見的近交系小鼠，重度免疫缺陷品系NSGTM以及人源化小鼠品系，希望能讓中國用戶以更加便捷、經(jīng)濟(jì)的方式獲得優(yōu)質(zhì)的小鼠模型。

如果大家對相關(guān)信息感興趣，也歡迎通過電話和郵箱與杰克森艾特技術(shù)支持聯(lián)系。