揭秘血吸蟲感染肝纖維化的關(guān)鍵通路

血吸蟲病是一種蠕蟲感染性疾病，據(jù)統(tǒng)計超過74個國家約2億人受到該疾病的威脅。其中，肝纖維化是日本血吸蟲感染引起的最為嚴重的生理現(xiàn)象。

近期來自華中科技大學同濟醫(yī)學院的研究人員發(fā)表了題為“Enhanced Wnt Signalling in Hepatocytes is Associated with Schistosoma japonicum Infection and Contributes to Liver Fibrosis”的文章，指出以前未知的肝細胞促纖維化作用：肝細胞中的Wnt信號可通過誘導TGF-β和CTGF的表達促進由日本血吸蟲感染引起的肝纖維化。

這一研究成果公布在Scientific reports雜志上，文章的第一作者是華中科技大學同濟醫(yī)學院的王琪博士。研究中使用的過表達慢病毒來自賽業(yè)生物科技。

肝纖維化是日本血吸蟲感染引起的最嚴重的生理現(xiàn)象，當血吸蟲卵沉積在宿主的肝臟中時就會出現(xiàn)。血吸蟲蟲卵釋放可溶性抗原（SEA）引起肝臟微環(huán)境發(fā)生變化，引發(fā)免疫反應和炎癥反應。這個過程會刺激肝星狀細胞（HSCs）的異質(zhì)性細胞轉(zhuǎn)化成活化的肌成纖維細胞，膠原蛋白和細胞外基質(zhì)（ECM），從而在血吸蟲蟲卵周圍形成肉芽腫和肝纖維化。HSC是肝臟中膠原沉積的主要觸發(fā)因素，它們在血吸蟲病的ECM重塑中發(fā)揮重要作用。由白細胞介素4（IL-4）和白細胞介素13（IL-13）介導的蟲卵誘導Th2反應是激活HSC、引發(fā)血吸蟲誘導、發(fā)生纖維化刺激膠原蛋白產(chǎn)生的關(guān)鍵。激活的HSC或者臨近的肝細胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是一個中樞性的造血媒介，與其下游效應器結(jié)締組織生長因子（CTGF）相關(guān)聯(lián)。這些眾所周知的促炎因子可順序地引起不同的細胞內(nèi)途徑，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），TLR4-MyD88-NF-kB，Hippo或者Wnt信號通路，這些通路有助于HSC橫向調(diào)控。

Wnt信號傳導是一種進化上保守的，高度復雜的途徑。β-catenin蛋白是Wnt通路的中心參與者，在肝臟的發(fā)育、再生和代謝以及維持成年肝臟正常功能中起重要作用。最近已有報道指出Wnt信號和肝臟纖維化相關(guān)聯(lián)：研究表示幾種Wnt配體（Wnt3a, Wnt4, Wnt5a 和Wnt10b）和Wnt受體（frizzled1 (Fz1)和frizzled2 (Fz2)在活化的星狀肝細胞中有所上升，而且在激活的HSC中可以觀察到較高水平的核β-catenin和T細胞因子（TCF）DNA結(jié)合蛋白。Wnt信號可能是肝星狀細胞活化和肝纖維化的新興關(guān)鍵通路。

研究人員用感染了日本血吸蟲的BALB/c小鼠，研究肝細胞中Wnt相關(guān)分子、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β和結(jié)締組織生長因子CTGF的表達，并評估Wnt信號在肝細胞HSC活化和血吸蟲病引起的肝纖維化中的效應。引入外源Wnt3a基因后，肝纖維化加劇，但當使用DKK1基因抑制Wnt信號時，隨著TGF-β和CTGF在肝細胞中表達降低的同時，肝纖維化有所緩解。另外，從被感染的小鼠分離的肝細胞促進了體外激活原代HSC；然而，在共培養(yǎng)的經(jīng)過DKK1處理的感染日本血吸蟲小鼠肝細胞中并沒有觀察到。

這項研究結(jié)果表明由血吸蟲病引起的肝細胞肝纖維化中的促發(fā)作用取決于Wnt信號傳導，在未來，Wnt信號可以作為改善由血吸蟲引起的肝纖維化的潛在治療靶標。