淺析 γδ T 細(xì)胞——T細(xì)胞中的“特種部隊(duì)”

     Hello, 小伙伴們大家下午好啊~又到了一周一度漲知識時間了哈~

    要說目前最火熱的細(xì)胞療法，都知道非CAR-T莫屬，而這個T，指的是αβ T細(xì)胞，那么問題來了，另一類T細(xì)胞-γδ T作何用處呢？今天呢，咱們就來好好扒一扒這類不太熱門的T細(xì)胞。

 

 γδ T細(xì)胞簡介

 

  T細(xì)胞根據(jù)TCR不同而分為αβ T細(xì)胞（如CD4、CD8等）和γδ T細(xì)胞兩大類。人外周血淋巴細(xì)胞以αβ T細(xì)胞為主，γδ T細(xì)胞一般只占1%-5%.

   雖說其數(shù)量少得可憐，但實(shí)力可不容小覷，僅憑一己之力，便幾乎可以調(diào)動整個免疫系統(tǒng)，實(shí)可謂T細(xì)胞中的“特種部隊(duì)”^[1]。怎么做到的呢？主要有2個辦法：

 

方式一：親身上陣，簡單粗暴

  γδ T細(xì)胞可以通過其細(xì)胞表面的NK細(xì)胞受體，ADCC效應(yīng)及其分泌的細(xì)胞因子（IFN-γ，TNF-α）等方式直接殺傷腫瘤細(xì)胞（Fig.1）；

 

方式2：呼朋喚友，一哄而上

   除了直接上陣殺敵外，γδ T細(xì)胞還可以通過各種力所能及的方式激活B/DC/αβ T/NK細(xì)胞（如：充當(dāng)抗原提呈細(xì)胞激活αβ T 細(xì)胞，或由4-1BB共刺激途徑誘導(dǎo)NK 介導(dǎo)的抗腫瘤細(xì)胞毒性等），進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對腫瘤的間接殺傷。

 

Fig 1. Antitumour γδ T cell functions and their regulation^【2】

 

 

   既然有如此高效的殺傷功能，是否可以將其進(jìn)行體外擴(kuò)增改善其數(shù)量劣勢，再回輸體內(nèi)進(jìn)行臨床腫瘤治療呢？

  小編覺得，當(dāng)然可以.........嘗試一下。好吧，還是先來看看科學(xué)家們怎么夸的^[3]：

1）γδT細(xì)胞浸潤腫瘤相對于其他免疫細(xì)胞浸潤腫瘤的患者，預(yù)后最好。并且，與常規(guī)的癌癥療法（如化療、放療）不同，迄今為止，尚沒有與γδT細(xì)胞療法相關(guān)的嚴(yán)重的不良反應(yīng);

2） 對于血液瘤和實(shí)體瘤都有良好的治療效果 ；

3）通過感應(yīng)癌細(xì)胞特異性表達(dá)的應(yīng)激信號，γδ TCR可以將癌細(xì)胞與健康細(xì)胞區(qū)分開。就是說，它對于健康細(xì)胞完全安全；

4）無需基因改造即有強(qiáng)大的殺傷能力 ；

5）更重要的一點(diǎn)是：γδ TCR天生不受MHC(組織相容性復(fù)合物)限制，這意味著如果供體的γδ T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到患者身上（同種異體細(xì)胞療法），γδ T細(xì)胞不會將患者的身體識別為外來物，因此不會引起GvHD(移植物抗宿主病)

..........

 

  千里馬終有伯樂來識。這不，今年4月，γδ T細(xì)胞療法的領(lǐng)導(dǎo)者-TC BioPharm(TCB)，宣布已啟動OmnImmune®的I期臨床研究(NCT03790072)，這是一種同種異體細(xì)胞療法，由活化和擴(kuò)增的γδ T細(xì)胞組成，適應(yīng)癥為急性髓性白血病^[4]。而截止目前，已有十幾種γδ T相關(guān)細(xì)胞療法進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)^[5]。

   當(dāng)然，為了使其戰(zhàn)斗力更強(qiáng)，靶向性更高，γδ CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)運(yùn)而生。

  TCB早在幾年前就已布局 ImmuniCAR的開發(fā)。通過對CAR結(jié)構(gòu)進(jìn)行合理設(shè)計，使其僅在γδ TCR同時激活時才提供激活信號。也就是說，即使當(dāng)目標(biāo)抗原在正常細(xì)胞表達(dá)，γδ CAR-T細(xì)胞也不會被激活，進(jìn)一步保證了該療法的安全性。

 
Fig 2. Co-stim CAR-T ^[3]

 

 

  但是，雖說γδ T細(xì)胞很強(qiáng)勢，可有時也耐不住腫瘤狡詐的小伎倆。

   在腫瘤微環(huán)境中，聚集了大量的抑制性免疫細(xì)胞群，包括髓系來源抑制細(xì)胞(MDSC)等，這些細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制細(xì)胞因子可誘導(dǎo)γδ T細(xì)胞極化進(jìn)而分泌直接促進(jìn)腫瘤生長的IL-17；而且，通過表達(dá)PDL1配體，IL-4細(xì)胞因子等方式，αβ T細(xì)胞的活化被抑制.....

 

Fig 3. Pro-tumour γδ T cell functions and their regulation^[2].

 

    因此，如何使其更好地應(yīng)用于臨床治療，這些問題必須納入考慮范圍，而且，數(shù)量那么少，怎么分離也是很令人頭疼。

   怎么說，路阻且長，期待科學(xué)家們的研究成果吧，希望終有一天γδ T細(xì)胞可以真正為廣大患者帶來福音~

參考資料：

1.TAN Si-Yi, XIANG Zheng, XU Yan, WU Yang-Zhe, YIN Zhi-Nan. Recent progress on human γδ T cells based tumor immunotherapy. Chinese Bulletin of Life Sciences, 2017, 29(9): 855-863. DOI: 10.13376/j.cbls/2017115.

2. Nat Rev Cancer. 2019 Jul;19(7):392-404. doi: 10.1038/s41568-019-0153-5

3. http://www.tcbiopharm.com

4. https://www.technologynetworks.com/cancer-research/product-news/tc-biopharm-initiates-phase-i-trial-of-allogeneic-gamma-delta-t-cell-therapy-in-acute-myeloid-318725

5. https://clinicaltrials.gov/