關于線粒體的重要作用
關于線粒體的重要作用，這些研究值得一讀！
本期為大家?guī)淼氖蔷�粒體與機體健康相關領域的最新研究進展，希望讀者朋友能夠喜歡。
1. Ebiomedicine：線粒體調(diào)節(jié)因子或為癌癥治療新靶點
最近，來自Wistar研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了線粒體裂變因子（MFF）在控制癌細胞存活中的作用，表明該蛋白可能代表了有希望的治療靶標。他們還發(fā)現(xiàn)，MFF的表達受到Myc的調(diào)控。這些結果在線發(fā)表在《EBioMedicine》雜志上。
線粒體是向我們的細胞提供能量的細胞器，它還控制多種細胞死亡機制，并在癌癥中扮演著復雜的角色。此外，線粒體動力學能夠協(xié)調(diào)細胞內(nèi)線粒體大小，形狀和位置，進而影響腫瘤的進展，但是直到現(xiàn)在，其機制還沒有得到完整的闡明。
研究的資深作者， Wistar總裁兼首席執(zhí)行官，癌癥研究中心主任， Dario C. Altieri教授說：“我們知道，線粒體功能的重編程對于癌癥的發(fā)展和轉移至關重要。我們的發(fā)現(xiàn)揭示了這一過程中的新參與者和新途徑，為選擇性消除患者腫瘤細胞打開了具體的治療機會。”
Altieri的實驗室和一個國際合作團隊表明，MFF基因在前列腺癌患者中擴增，與疾病復發(fā)和生存率降低相關。他們還觀察到與正常組織相比，MFF蛋白在前列腺癌的小鼠模型以及患有其他癌癥類型（包括肺癌和多發(fā)性骨髓瘤）的患者的組織樣品中的表達升高。
重要的是，研究人員認為Myc癌蛋白是MFF表達的主要驅(qū)動力，它通常在多種癌癥類型中擴增并控制腫瘤進展過程中的線粒體重編程。
Altieri及其同事表明，在癌癥中，MFF與細胞死亡的線粒體調(diào)節(jié)劑VDAC1相互作用，從而關閉了其保持腫瘤細胞存活的功能。研究人員發(fā)現(xiàn)，在臨床前模型中，MFF-VDAC1復合物的破壞激活了線粒體細胞死亡的多種機制，抑制了腫瘤細胞的增殖并降低了腫瘤的生長。
2. Circulation：新研究揭示調(diào)節(jié)線粒體壓力反應的新靶點
心臟的應激反應蛋白在心臟病發(fā)作時會被激活，以幫助防止細胞死亡。對此，坦普爾大學的Lewis Katz醫(yī)學院研究人員首次表明，這些被稱為MCUB的專門性應急蛋白，可暫時降低鈣轉運到線粒體的水平，從而緩解心臟病的嚴重程度。相關結果于近日發(fā)表在《Circulation》雜志上。
該研究表明，MCUB可以作為研究和治療以鈣超載和細胞死亡為特征的疾�。òㄐ牧λソ撸呐K病發(fā)作，中風和神經(jīng)退行性疾�。┑挠邢Ｍ男掳袠�。
“ MCUB調(diào)節(jié)受損心臟組織中線粒體的鈣吸收，從而限制鈣超載的發(fā)生。眾所周知，鈣超載是導致細胞死亡（尤其是心臟病發(fā)作后）的主要因素，”該研究副教授John W. Elrod博士解釋說。
鈣穩(wěn)態(tài)對許多日常細胞活動至關重要，線粒體是調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的主要部位。為了使鈣進入線粒體，鈣離子需要穿過稱為線粒體鈣單向轉運蛋白（MCU）的，位于線粒體內(nèi)膜上的通道。線粒體吸收的鈣離子水平受該通道各種成分的調(diào)節(jié)。此外，盡管MCUB與亞基構成MCU非常相似，但前者在鈣調(diào)節(jié)中的確切作用仍是未知的。
新的的研究發(fā)現(xiàn)，細胞中MCUB基因的缺失會導致構成鈣通道的蛋白質(zhì)發(fā)生變化，這對于控制該通道的開啟或關閉至關重要。由于這些改變是由應激（例如心臟細胞損傷）誘導的，因此研究人員接下來研究了小鼠心臟病發(fā)作后MCUB的作用。在遭受心臟病發(fā)作的小鼠中，研究小組觀察到MCUB基因表達顯著升高，而MCU和通道MICU1表達水平則有所降低。當在小鼠中引起心臟病發(fā)作之前進行基因表達時，MCUB改變了通道以減少受傷心臟中的鈣超載，最終減少了組織損傷。
Elrod的團隊還發(fā)現(xiàn)，盡管可以改善心臟損傷后的細胞存活率，但增加的MCUB活性卻以線粒體能量產(chǎn)生為代價。Elrod博士解釋說：“ MCUB的引入是一種補償性變化。”
“ MCUB為我們提供了一個新的分子靶標進行研究。它的獨特之處在于它改變了通道的化學計量，從而提出了一種新的機制，可以對治療操作進行修正。我們認為調(diào)節(jié)MCUB可以使我們在不完全抑制所有能量功能的情況下降低線粒體鈣的吸收。”
最后，作者希望通過后續(xù)研究確定分子相互作用的確切位置，可以為如何針對心臟病中的線粒體鈣超負荷提供更多見解。
3. PNAS：失控的線粒體會引起細胞端粒損傷
匹茲堡大學希爾曼癌癥中心的研究人員為長期以來的觀點提供了第一個具體證據(jù)，即患病的線粒體污染了它們本應提供能量的細胞。
這篇近日發(fā)表在《PNAS》上的論文涉及一項因果實驗，目的是啟動線粒體連鎖反應，這種反應會對細胞造成破壞，一直到遺傳水平。
匹茲堡大學醫(yī)學院和希爾曼癌癥中心的藥理學和化學生物學教授、資深作家Bennett Van Houten博士說："我喜歡把它叫做'切爾諾貝利效應'--你已經(jīng)打開了反應堆，現(xiàn)在卻不能關掉它。這臺清潔燃燒的機器現(xiàn)在正在瘋狂地污染環(huán)境，而這種污染會反過來損害電子傳輸功能。這是一個惡性循環(huán)。"
Van Houten的團隊使用了一項由卡內(nèi)基梅隆大學的Marcel Bruchez博士發(fā)明的新技術，當暴露在光線下時，線粒體內(nèi)會產(chǎn)生破壞性的活性氧物種，在本例中是單線態(tài)氧。
Van Houten說："這就是切爾諾貝利事故。一旦你把燈關掉，就再也沒有單線態(tài)氧了，但是你破壞了電子傳遞鏈，所以48小時后，線粒體仍然在釋放活性氧--但是細胞沒有死亡，它們只是坐在那里爆發(fā)。"
此時，細胞核受到自由基的沖擊。它會收縮和扭曲。細胞停止分裂。然而，DNA似乎出奇地完整。
"如果你把染色體想象成一輛車，端粒的寬度就是車牌的寬度，"匹茲堡大學公共衛(wèi)生研究生院和希爾曼大學環(huán)境與職業(yè)健康教授Patricia Opresko博士說。
因此，為了研究線粒體熔毀的遺傳效應，研究人員不得不用熒光標記點亮那些微小的端蓋，結果他們發(fā)現(xiàn)了端粒脆弱和斷裂的明顯跡象。
然后，在關鍵的一步，研究人員在線粒體失活的細胞上重復了整個實驗。沒有線粒體來維持反應，細胞內(nèi)就沒有自由基的積累，也沒有端粒的損傷。
"基本上，我們在機器有機會造成任何損害之前就把它關掉了，"Van Houten說。
Van Houten建議，這些發(fā)現(xiàn)可以用于改善光動力癌癥治療，包括使用光纖傳輸?shù)墓庥没钚匝蹀Z擊實體腫瘤。
他的團隊在這些實驗中發(fā)現(xiàn)的一件事是，抑制ATM(一種信號DNA損傷的蛋白質(zhì))會放大線粒體釋放出的活性氧的破壞作用。細胞不僅萎縮，而且死亡。
Van Houten說，通過將光動力療法與ATM抑制相結合，可能設計出一種利用光有效殺死癌細胞的系統(tǒng)。
4. Nature：在線粒體中鑒定出一種ATP敏感性的鉀離子通道
線粒體是一種特殊的細胞器，這是因為它們具有自己的DNA，稱為線粒體DNA（mtDNA）。與存在于細胞核中的更大的DNA集合（基因組）不同的是，mtDNA僅通過母體的卵細胞進行傳遞。
mtDNA也比細胞核DNA更容易在它的DNA代碼中產(chǎn)生隨機變化或突變，這些變化或變異隨著人的年齡增長而增加，不過，這種情形也會在生殖細胞的發(fā)育過程中發(fā)生，從而導致遺傳性疾病。在美國兒童中，這些遺傳性疾病的發(fā)病率大約為1/4300。
線粒體是我們細胞的能量工廠。每天，人類需要身體產(chǎn)生ATP來為所有細胞活動提供能量。神經(jīng)沖動、肌肉收縮、DNA復制和蛋白合成僅是依賴于ATP供應的至關重要的過程的一些例子。
線粒體以ATP的形式為內(nèi)源性反應提供化學能，它們的活性必須滿足細胞能量需求，但是將這種細胞器性能與ATP水平相關聯(lián)在一起的機制卻知之甚少。
在一項新的研究中，來自意大利帕多瓦大學的研究人員證實一種存在于線粒體中的蛋白復合物介導ATP依賴性鉀電流，這種蛋白復合物稱為mitoKATP。相關研究結果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Identification of an ATP-sensitive potassium channel in mitochondria”。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)鉀離子通道m(xù)itoKATP類似于它們在細胞膜上的對應物，由成孔亞基和ATP結合亞基組成，他們將這兩個亞基分別稱之為MITOK和MITOSUR。對MITOK和MITOSUR的體外重建概括了mitoKATP的主要特性。
MITOK的過度表達引發(fā)顯著的細胞器腫脹，然而通過遺傳手段剔除這個亞基會導致線粒體膜電位的不穩(wěn)定性，嵴內(nèi)腔 （intracristal space）擴大和氧化磷酸化減少。在小鼠模型中，MITOK的缺失抑制了由重氮氧化合物（diazoxide）誘導的藥物預處理引起的心臟保護作用。
這些研究結果表明，mitoKATP通道通過調(diào)節(jié)細胞器的體積和功能來響應細胞的能量狀態(tài)，從而在線粒體生理學和對幾種病理過程的潛在影響中起關鍵作用。
5. Nature：揭示H+轉運是線粒體ADP/ATP載體發(fā)揮功能所必需的一種功能
一種稱為線粒體的亞細胞結構是我們細胞的能量工廠。每天，人類需要身體產(chǎn)生ATP來為所有細胞活動提供能量。神經(jīng)沖動、肌肉收縮、DNA復制和蛋白合成僅是依賴于ATP供應的至關重要的過程的一些例子。
鑒于我們體內(nèi)僅含有少量的ATP，我們需要使用位于線粒體中的一種稱為ATP合酶（ATP synthase）的酶復合物，將ATP降解時產(chǎn)生的產(chǎn)物ADP（二磷酸腺苷）和磷酸鹽重新轉化為ATP。通過這種方式，每個ATP分子每天大約循環(huán)回收1300次。為了讓ADP到達ATP合酶，并讓重新產(chǎn)生的ATP為細胞提供能量，每個ADP/ATP分子必須穿過包圍著線粒體的不可滲透的脂質(zhì)膜。線粒體ADP/ATP載體（mitochondrial ADP/ATP carrier, AAC）參與線粒體中的ADP和ATP轉運。
AAC在兩種狀態(tài)之間循環(huán)：在一種稱為細胞質(zhì)開放狀態(tài)（cytoplasmic-open state）的狀態(tài)下，它的中心結合位點可用于結合ADP，而在另一種稱為基質(zhì)開放狀態(tài)（matrix-open state）的狀態(tài)下，這種結合位點可用于結合新合成的ATP。
AAC是線粒體內(nèi)膜的主要轉運蛋白。它利用線粒體中的ATP交換細胞質(zhì)中的ADP，并且控制細胞中的ATP產(chǎn)生。此外，人們已提出AAC介導線粒體解偶聯(lián)（mitochondrial uncoupling），但是卻難以證實這種功能或闡明它的作用機制。
在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校和哈佛醫(yī)學院等研究機構的研究人員記錄了直接來自各種小鼠組織的線粒體內(nèi)膜的AAC電流，并鑒定出兩種不同的轉運模式：ADP/ATP交換和氫離子（H+）轉運。相關研究結果發(fā)表在2019年7月25日的Nature期刊上，論文標題為“H+ transport is an integral function of the mitochondrial ADP/ATP carrier”。
AAC介導的H+電流需要游離脂肪酸，并且類似于通過在棕色脂肪中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)熱解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1）發(fā)生的H+泄漏。AAC的ADP/ATP交換負向調(diào)節(jié)H+泄漏，但并沒有完全抑制它。這表明H+泄漏和線粒體解偶聯(lián)可能通過細胞的ATP需求和ADP/ATP交換速率來加以動態(tài)控制。
通過介導這兩種不同的轉運模式：ADP/ATP交換和H+泄漏，AAC將線粒體中的偶聯(lián)能量轉換（ATP產(chǎn)生）和解偶聯(lián)能量轉換（產(chǎn)熱）相關聯(lián)在一起。
6. Cancer Discovery：KRAS誘導線粒體自噬來促進胰腺癌發(fā)展
癌細胞在腫瘤的低能量環(huán)境中使用一種奇怪的繁殖策略：他們破壞了自己的線粒體！冷泉港實驗室(CSHL)的研究人員現(xiàn)在也知道了這個過程是如何發(fā)生的，為胰腺癌治療提供了一個有希望的新靶點。
為什么癌細胞想要破壞自己的線粒體功能？醫(yī)學博士Brinda Alagesan承認："這似乎非常違反直覺。"她是CSHL David Tuveson博士實驗室的成員。
根據(jù)Alagesan的觀點，要想知道癌細胞為什么會這樣做，最簡單的方法就是把線粒體看作動力裝置。"線粒體是細胞的動力源，"她說道。就像傳統(tǒng)的動力裝置一樣，線粒體也會產(chǎn)生污染。
Alagesan補充說："這些有害的副產(chǎn)品或污染物被稱為活性氧(ROS)。"其中很多會對細胞造成損害。我們相信，胰腺癌細胞(通過吞噬自身的線粒體)正在減少這些破壞性活性氧的產(chǎn)生，同時仍在制造足夠的能量進行增殖。"
這仍然是一個假設，但它可以解釋為什么胰腺癌細胞更容易發(fā)生自噬，一種形式的自噬或"自食"線粒體。
在《Cancer Discovery》雜志上，Alagesan和共同的主要作者Timothy Humpton博士描述了當一種叫做KRAS的蛋白質(zhì)在胰腺腫瘤獨特的營養(yǎng)缺乏的環(huán)境中變得活躍時會發(fā)生什么。KRAS啟動了一個"信號級聯(lián)"，導致細胞吞噬自己的線粒體，葡萄糖和谷氨酰胺從剩余的線粒體轉移。這些轉移的營養(yǎng)物質(zhì)被用來支持細胞分裂。
Alagesan解釋說："理想情況下，我們想要直接抑制促進KRAS蛋白的癌癥，但不幸的是，到目前為止還沒有人能夠以臨床相關的方式做到這一點。"
Tuveson團隊沒有直接阻止KRAS，而是跟蹤了KRAS激活后的蛋白信號級聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)了一種導致蛋白質(zhì)NIX增加的途徑。NIX是觸發(fā)線粒體自噬的直接原因，而線粒體自噬對于癌細胞的增殖是至關重要的。
Alagesan說："小鼠實驗結果向我們表明，通過抑制NIX通路，我們可以阻止癌細胞以它們增殖所需的方式利用能量。"
Tuveson團隊現(xiàn)在將注意力轉向阻斷人類胰腺癌細胞中的NIX通路，并將其應用于臨床試驗的設計。
7. Nature：揭示線粒體質(zhì)量控制缺陷可導致心臟病
一個編碼腺嘌呤核苷酸轉運蛋白（adenine nucleotide translocator, ANT）的基因中的突變會導致很多疾病，比如心臟病和眼肌無力，但是這些突變?nèi)绾我l(fā)疾病的內(nèi)在機制尚不清楚。如今，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員揭示了ANT的令人驚訝的新功能：ANT對于一種稱為線粒體自噬（mitophagy）---通過清除受損的線粒體，有助于確保線粒體網(wǎng)絡的完整性---的質(zhì)量控制過程至關重要，并且發(fā)現(xiàn)導致這種質(zhì)量控制系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷的ANT突變最終會導致心臟病。相關研究結果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange”。
ANT是一種眾所周知的蛋白，有助于線粒體產(chǎn)生驅(qū)動體內(nèi)細胞正常運作所需的化學能，即三磷酸腺苷（ATP）。盡管已知ANT基因突變會引起疾病，包括心肌�。ㄒ环N使人的心臟更難將血液泵送到身體其他部位的疾病），但是已有研究表明這些突變不會影響ANT產(chǎn)生化學能的能力，這引發(fā)了有關人們將如何患病的問題。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院心血管醫(yī)學教授Zoltan Arany博士說，“在揭示ANT與線粒體自噬之間的關聯(lián)性以及ANT突變對線粒體質(zhì)量控制的影響時，我們的發(fā)現(xiàn)改變了我們對這些致病突變的思考方式，這能夠讓我們將注意力集中在正確的途徑上。如今，我們知道這些疾病是由線粒體質(zhì)量控制缺陷而不是由ATP缺乏引起的，我們可以開始考慮改善線粒體質(zhì)量控制的治療方法。”
作為細胞的能量工廠，線粒體產(chǎn)生驅(qū)動體內(nèi)細胞正常運作所需的大部分ATP，并且在包括心臟和肝臟在內(nèi)的高能量需求的器官中發(fā)揮著重要作用。線粒體質(zhì)量控制機制，包括線粒體自噬（當線粒體在遭受損傷或應激后出現(xiàn)缺陷時，通常就會發(fā)生），有助于確保線粒體網(wǎng)絡正常運行。盡管已確定了線粒體自噬的作用，但是到目前為止，關于參與線粒體自噬的不同蛋白的信息仍然是有限的。
為了更深入地了解參與線粒體自噬的組分，這些研究人員使用了多個報告系統(tǒng)和促線粒體自噬觸發(fā)因子來開展CRISPR/Cas9全基因組篩選。令他們吃驚的是，他們發(fā)現(xiàn)ANT是許多細胞類型中線粒體質(zhì)量控制途徑所必需的。在證實他們的發(fā)現(xiàn)的后續(xù)測試中，他們發(fā)現(xiàn)ANT促進了線粒體自噬，但這與它在產(chǎn)生ATP中的作用無關，這表明這種蛋白具有兩種不同的功能。
基于這一發(fā)現(xiàn)，這些研究人員設計出研究ANT基因突變是否影響線粒體自噬的測試方法。他們發(fā)現(xiàn)，ANT中的致病突變清除了它與將蛋白從線粒體內(nèi)膜重定位到線粒體基質(zhì)中所必需的蛋白復合物結合的能力，從而最終抑制了線粒體自噬。進一步的研究表明通過遺傳手段剔除ANT可以抑制線粒體自噬。他們還發(fā)現(xiàn)，缺乏ANT的小鼠具有較弱的線粒體自噬能力，因而經(jīng)歷了非典型線粒體的大量積累。
Arany說，“我們非常吃驚地發(fā)現(xiàn)ANT參與線粒體自噬，這揭示出它具有兩種獨立的功能---ATP產(chǎn)生和線粒體質(zhì)量控制。盡管目前沒有改善線粒體質(zhì)量控制的靈丹妙藥，但是我們希望我們的發(fā)現(xiàn)為今后的研究工作打下基礎，從而有助于研究如何抵消對線粒體自噬的抑制，并且最終阻止這些突變引起疾病。”
8. Nature：揭示一種阻止蛋白聚集物在線粒體中聚集的新機制
蛋白聚集物對線粒體功能是有害的，因而會破壞向它們的宿主細胞提供化學能。在一項新的研究中，來自德國慕尼黑大學等研究機構的研究人員描述了一種阻止這些蛋白聚集物在線粒體中聚集的蛋白復合物。相關研究結果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Structure and function of Vms1 and Arb1 in RQC and mitochondrial proteome homeostasis”。
作為一種細胞器，線粒體為高等生物中的細胞提供它們的代謝和功能維持所必需的化學能。此外，許多必需代謝物的生物合成發(fā)生在這些細胞器中。因此，必須快速檢測和修復它們的功能出現(xiàn)的任何擾動---比如，錯誤折疊蛋白的異常堆積。
在慕尼黑大學生物醫(yī)學中心的Walter Neupert、慕尼黑大學基因中心的Roland Beckmann和日本仙臺大學的Toshifumi Inada的領導下，這些研究人員如今闡明了細胞抑制前往線粒體的毒性蛋白聚集物形成的機制之一。如果不加以抑制的話，這些蛋白聚集物就會切斷為不可或缺的細胞功能提供的能量。
蛋白由稱為核糖體的細胞器合成。這些RNA-蛋白復合物（即核糖體）對從細胞核輸出的確定著特定蛋白氨基酸序列的信使RNA（mRNA）藍圖進行解碼。核糖體從確定的起始位點開始依次附著于mRNA分子上。這允許每個mRNA分子以裝配線方式編程每種特定蛋白的許多拷貝的合成。如果這個過程受到中斷而且前面的核糖體發(fā)生停滯，那么后面的核糖體堆積在后面。在這些條件下，它們附著的不完整蛋白（譯者注：指的是因核糖體停滯，核糖體上的蛋白未完整合成）能夠容易地彼此相互作用以形成蛋白聚集物。為解決此類交通擁堵，細胞激活“核糖體相關質(zhì)量控制（ribosome-associated quality control, RQC）機制”。RQC途徑的作用機制是讓停滯的核糖體的兩個亞基（60S大亞基和40S小亞基）分離開來（從而釋放mRNA）并且將丙氨酸（A）和蘇氨酸（T）附著到60S亞基上不完整蛋白的停滯羧基末端（譯者注：指的是因核糖體停滯，核糖體在mRNA的特定局部大量堆積，核糖體上的新生蛋白未能完整合成，這就意味著在發(fā)生核糖體停滯后，新生蛋白的羧基末端停滯了，也就是羧基末端不再添加新的氨基酸）上。這樣，這種不完整的蛋白從核糖體中釋放出來，“CAT尾巴”標志著它隨后會被降解。
然而，就線粒體蛋白而言，情況就更加復雜了。大多數(shù)受到抑制或發(fā)生停滯的線粒體蛋白是由附著在線粒體膜孔上的核糖體在細胞質(zhì)中形成的，這些新生的線粒體蛋白通過這些孔直接進入這種細胞器。這種合成與線粒體攝取的緊密連接阻礙了CAT標記的蛋白在細胞質(zhì)中的釋放和裂解。此外，CAT標記的蛋白本身具有增加的聚集傾向，因此它們的輸入對線粒體功能尤其有害。
幸運的是，細胞已進化出一種專門用于線粒體蛋白的RQC替代形式。這項新研究的作者之前已證實Vms1蛋白在這一途徑中發(fā)揮著關鍵作用，但這種RQC模式的確切機制尚不清楚。Beckmann說，“通過將基于低溫電鏡的結構分析與生化、分子生物學和遺傳學實驗相結合，我們?nèi)缃癯晒Φ仃U明了Vms1的工作機制。”Vms1能夠解離核糖體并釋放出停滯的蛋白，不論這種停滯的蛋白是否攜帶CAT序列。因此，它有效地抵消了添加到線粒體蛋白上的CAT序列，從而降低了蛋白聚集的風險以及對線粒體和細胞功能的不利影響。此外，Beckmann及其同事們發(fā)現(xiàn)了一種之前未被描述的在這整個過程中發(fā)揮作用的蛋白：Arb1，并展示了它與Vms1之間如何相互作用。這些新的研究結果可能有助于更好地了解各種疾病，包括代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病，這些疾病與線粒體功能的損害有關。
9. Nature：線粒體裂殖需要蛋白DRP1，但不需要動力蛋白
線粒體裂變（mitochondrial fission，有時也譯作線粒體分裂）是維持線粒體網(wǎng)絡所必需的，并且依賴于一種稱為動力蛋白相關蛋白1（dynamin-relatedprotein 1, DRP1，也稱為DNM1L）的GTP酶。DRP1形成螺旋寡聚體，包裹線粒體外膜并將其分裂。最近，有人提出DRP1不足以進行線粒體裂變，另一種稱為動力蛋白-2（dynamin-2, DNM2, 也稱為DYN2）的GTP酶是線粒體分裂復合物的重要組成部分。
在一項新的研究中，來自德國哥廷根大學醫(yī)學中心的研究人員報道缺乏所有三種哺乳動物動力蛋白（DNM1、DNM2和DNM3）的小鼠成纖維細胞（下稱動力蛋白三重敲除細胞）以及僅敲降DNM2的細胞既沒有表現(xiàn)出線粒體裂變或過度融合缺陷，但是敲降DRP1可很容易檢測到這些缺陷，即便在動力蛋白三重敲除細胞中，也是如此。相關研究結果發(fā)表在2019年6月20日的Nature期刊上，論文標題為“Mitochondrial fission requires DRP1 but not dynamins”。
鑒于線粒體和過氧化物酶體具有相同的裂變機制，這些研究人員研究了過氧化物酶體裂變，結果觀察到與線粒體裂變相同的情形。
因此，這些研究結果表明DRP1對于線粒體和過氧化物酶體裂變是必需的，而哺乳動物動力蛋白DNM1、DNM2和DNM3則并不是必需的。
本期為大家?guī)淼氖蔷�粒體與機體健康相關領域的最新研究進展，希望讀者朋友能夠喜歡。
1. Ebiomedicine：線粒體調(diào)節(jié)因子或為癌癥治療新靶點
最近，來自Wistar研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了線粒體裂變因子（MFF）在控制癌細胞存活中的作用，表明該蛋白可能代表了有希望的治療靶標。他們還發(fā)現(xiàn)，MFF的表達受到Myc的調(diào)控。這些結果在線發(fā)表在《EBioMedicine》雜志上。
線粒體是向我們的細胞提供能量的細胞器，它還控制多種細胞死亡機制，并在癌癥中扮演著復雜的角色。此外，線粒體動力學能夠協(xié)調(diào)細胞內(nèi)線粒體大小，形狀和位置，進而影響腫瘤的進展，但是直到現(xiàn)在，其機制還沒有得到完整的闡明。
研究的資深作者， Wistar總裁兼首席執(zhí)行官，癌癥研究中心主任， Dario C. Altieri教授說：“我們知道，線粒體功能的重編程對于癌癥的發(fā)展和轉移至關重要。我們的發(fā)現(xiàn)揭示了這一過程中的新參與者和新途徑，為選擇性消除患者腫瘤細胞打開了具體的治療機會。”
Altieri的實驗室和一個國際合作團隊表明，MFF基因在前列腺癌患者中擴增，與疾病復發(fā)和生存率降低相關。他們還觀察到與正常組織相比，MFF蛋白在前列腺癌的小鼠模型以及患有其他癌癥類型（包括肺癌和多發(fā)性骨髓瘤）的患者的組織樣品中的表達升高。
重要的是，研究人員認為Myc癌蛋白是MFF表達的主要驅(qū)動力，它通常在多種癌癥類型中擴增并控制腫瘤進展過程中的線粒體重編程。
Altieri及其同事表明，在癌癥中，MFF與細胞死亡的線粒體調(diào)節(jié)劑VDAC1相互作用，從而關閉了其保持腫瘤細胞存活的功能。研究人員發(fā)現(xiàn)，在臨床前模型中，MFF-VDAC1復合物的破壞激活了線粒體細胞死亡的多種機制，抑制了腫瘤細胞的增殖并降低了腫瘤的生長。
2. Circulation：新研究揭示調(diào)節(jié)線粒體壓力反應的新靶點
心臟的應激反應蛋白在心臟病發(fā)作時會被激活，以幫助防止細胞死亡。對此，坦普爾大學的Lewis Katz醫(yī)學院研究人員首次表明，這些被稱為MCUB的專門性應急蛋白，可暫時降低鈣轉運到線粒體的水平，從而緩解心臟病的嚴重程度。相關結果于近日發(fā)表在《Circulation》雜志上。
該研究表明，MCUB可以作為研究和治療以鈣超載和細胞死亡為特征的疾�。òㄐ牧λソ撸呐K病發(fā)作，中風和神經(jīng)退行性疾�。┑挠邢Ｍ男掳袠�。
“ MCUB調(diào)節(jié)受損心臟組織中線粒體的鈣吸收，從而限制鈣超載的發(fā)生。眾所周知，鈣超載是導致細胞死亡（尤其是心臟病發(fā)作后）的主要因素，”該研究副教授John W. Elrod博士解釋說。
鈣穩(wěn)態(tài)對許多日常細胞活動至關重要，線粒體是調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的主要部位。為了使鈣進入線粒體，鈣離子需要穿過稱為線粒體鈣單向轉運蛋白（MCU）的，位于線粒體內(nèi)膜上的通道。線粒體吸收的鈣離子水平受該通道各種成分的調(diào)節(jié)。此外，盡管MCUB與亞基構成MCU非常相似，但前者在鈣調(diào)節(jié)中的確切作用仍是未知的。
新的的研究發(fā)現(xiàn)，細胞中MCUB基因的缺失會導致構成鈣通道的蛋白質(zhì)發(fā)生變化，這對于控制該通道的開啟或關閉至關重要。由于這些改變是由應激（例如心臟細胞損傷）誘導的，因此研究人員接下來研究了小鼠心臟病發(fā)作后MCUB的作用。在遭受心臟病發(fā)作的小鼠中，研究小組觀察到MCUB基因表達顯著升高，而MCU和通道MICU1表達水平則有所降低。當在小鼠中引起心臟病發(fā)作之前進行基因表達時，MCUB改變了通道以減少受傷心臟中的鈣超載，最終減少了組織損傷。
Elrod的團隊還發(fā)現(xiàn)，盡管可以改善心臟損傷后的細胞存活率，但增加的MCUB活性卻以線粒體能量產(chǎn)生為代價。Elrod博士解釋說：“ MCUB的引入是一種補償性變化。”
“ MCUB為我們提供了一個新的分子靶標進行研究。它的獨特之處在于它改變了通道的化學計量，從而提出了一種新的機制，可以對治療操作進行修正。我們認為調(diào)節(jié)MCUB可以使我們在不完全抑制所有能量功能的情況下降低線粒體鈣的吸收。”
最后，作者希望通過后續(xù)研究確定分子相互作用的確切位置，可以為如何針對心臟病中的線粒體鈣超負荷提供更多見解。
3. PNAS：失控的線粒體會引起細胞端粒損傷
匹茲堡大學希爾曼癌癥中心的研究人員為長期以來的觀點提供了第一個具體證據(jù)，即患病的線粒體污染了它們本應提供能量的細胞。
這篇近日發(fā)表在《PNAS》上的論文涉及一項因果實驗，目的是啟動線粒體連鎖反應，這種反應會對細胞造成破壞，一直到遺傳水平。
匹茲堡大學醫(yī)學院和希爾曼癌癥中心的藥理學和化學生物學教授、資深作家Bennett Van Houten博士說："我喜歡把它叫做'切爾諾貝利效應'--你已經(jīng)打開了反應堆，現(xiàn)在卻不能關掉它。這臺清潔燃燒的機器現(xiàn)在正在瘋狂地污染環(huán)境，而這種污染會反過來損害電子傳輸功能。這是一個惡性循環(huán)。"
Van Houten的團隊使用了一項由卡內(nèi)基梅隆大學的Marcel Bruchez博士發(fā)明的新技術，當暴露在光線下時，線粒體內(nèi)會產(chǎn)生破壞性的活性氧物種，在本例中是單線態(tài)氧。
Van Houten說："這就是切爾諾貝利事故。一旦你把燈關掉，就再也沒有單線態(tài)氧了，但是你破壞了電子傳遞鏈，所以48小時后，線粒體仍然在釋放活性氧--但是細胞沒有死亡，它們只是坐在那里爆發(fā)。"
此時，細胞核受到自由基的沖擊。它會收縮和扭曲。細胞停止分裂。然而，DNA似乎出奇地完整。
"如果你把染色體想象成一輛車，端粒的寬度就是車牌的寬度，"匹茲堡大學公共衛(wèi)生研究生院和希爾曼大學環(huán)境與職業(yè)健康教授Patricia Opresko博士說。
因此，為了研究線粒體熔毀的遺傳效應，研究人員不得不用熒光標記點亮那些微小的端蓋，結果他們發(fā)現(xiàn)了端粒脆弱和斷裂的明顯跡象。
然后，在關鍵的一步，研究人員在線粒體失活的細胞上重復了整個實驗。沒有線粒體來維持反應，細胞內(nèi)就沒有自由基的積累，也沒有端粒的損傷。
"基本上，我們在機器有機會造成任何損害之前就把它關掉了，"Van Houten說。
Van Houten建議，這些發(fā)現(xiàn)可以用于改善光動力癌癥治療，包括使用光纖傳輸?shù)墓庥没钚匝蹀Z擊實體腫瘤。
他的團隊在這些實驗中發(fā)現(xiàn)的一件事是，抑制ATM(一種信號DNA損傷的蛋白質(zhì))會放大線粒體釋放出的活性氧的破壞作用。細胞不僅萎縮，而且死亡。
Van Houten說，通過將光動力療法與ATM抑制相結合，可能設計出一種利用光有效殺死癌細胞的系統(tǒng)。
4. Nature：在線粒體中鑒定出一種ATP敏感性的鉀離子通道
線粒體是一種特殊的細胞器，這是因為它們具有自己的DNA，稱為線粒體DNA（mtDNA）。與存在于細胞核中的更大的DNA集合（基因組）不同的是，mtDNA僅通過母體的卵細胞進行傳遞。
mtDNA也比細胞核DNA更容易在它的DNA代碼中產(chǎn)生隨機變化或突變，這些變化或變異隨著人的年齡增長而增加，不過，這種情形也會在生殖細胞的發(fā)育過程中發(fā)生，從而導致遺傳性疾病。在美國兒童中，這些遺傳性疾病的發(fā)病率大約為1/4300。
線粒體是我們細胞的能量工廠。每天，人類需要身體產(chǎn)生ATP來為所有細胞活動提供能量。神經(jīng)沖動、肌肉收縮、DNA復制和蛋白合成僅是依賴于ATP供應的至關重要的過程的一些例子。
線粒體以ATP的形式為內(nèi)源性反應提供化學能，它們的活性必須滿足細胞能量需求，但是將這種細胞器性能與ATP水平相關聯(lián)在一起的機制卻知之甚少。
在一項新的研究中，來自意大利帕多瓦大學的研究人員證實一種存在于線粒體中的蛋白復合物介導ATP依賴性鉀電流，這種蛋白復合物稱為mitoKATP。相關研究結果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Identification of an ATP-sensitive potassium channel in mitochondria”。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)鉀離子通道m(xù)itoKATP類似于它們在細胞膜上的對應物，由成孔亞基和ATP結合亞基組成，他們將這兩個亞基分別稱之為MITOK和MITOSUR。對MITOK和MITOSUR的體外重建概括了mitoKATP的主要特性。
MITOK的過度表達引發(fā)顯著的細胞器腫脹，然而通過遺傳手段剔除這個亞基會導致線粒體膜電位的不穩(wěn)定性，嵴內(nèi)腔 （intracristal space）擴大和氧化磷酸化減少。在小鼠模型中，MITOK的缺失抑制了由重氮氧化合物（diazoxide）誘導的藥物預處理引起的心臟保護作用。
這些研究結果表明，mitoKATP通道通過調(diào)節(jié)細胞器的體積和功能來響應細胞的能量狀態(tài)，從而在線粒體生理學和對幾種病理過程的潛在影響中起關鍵作用。
5. Nature：揭示H+轉運是線粒體ADP/ATP載體發(fā)揮功能所必需的一種功能
一種稱為線粒體的亞細胞結構是我們細胞的能量工廠。每天，人類需要身體產(chǎn)生ATP來為所有細胞活動提供能量。神經(jīng)沖動、肌肉收縮、DNA復制和蛋白合成僅是依賴于ATP供應的至關重要的過程的一些例子。
鑒于我們體內(nèi)僅含有少量的ATP，我們需要使用位于線粒體中的一種稱為ATP合酶（ATP synthase）的酶復合物，將ATP降解時產(chǎn)生的產(chǎn)物ADP（二磷酸腺苷）和磷酸鹽重新轉化為ATP。通過這種方式，每個ATP分子每天大約循環(huán)回收1300次。為了讓ADP到達ATP合酶，并讓重新產(chǎn)生的ATP為細胞提供能量，每個ADP/ATP分子必須穿過包圍著線粒體的不可滲透的脂質(zhì)膜。線粒體ADP/ATP載體（mitochondrial ADP/ATP carrier, AAC）參與線粒體中的ADP和ATP轉運。
AAC在兩種狀態(tài)之間循環(huán)：在一種稱為細胞質(zhì)開放狀態(tài)（cytoplasmic-open state）的狀態(tài)下，它的中心結合位點可用于結合ADP，而在另一種稱為基質(zhì)開放狀態(tài)（matrix-open state）的狀態(tài)下，這種結合位點可用于結合新合成的ATP。
AAC是線粒體內(nèi)膜的主要轉運蛋白。它利用線粒體中的ATP交換細胞質(zhì)中的ADP，并且控制細胞中的ATP產(chǎn)生。此外，人們已提出AAC介導線粒體解偶聯(lián)（mitochondrial uncoupling），但是卻難以證實這種功能或闡明它的作用機制。
在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校和哈佛醫(yī)學院等研究機構的研究人員記錄了直接來自各種小鼠組織的線粒體內(nèi)膜的AAC電流，并鑒定出兩種不同的轉運模式：ADP/ATP交換和氫離子（H+）轉運。相關研究結果發(fā)表在2019年7月25日的Nature期刊上，論文標題為“H+ transport is an integral function of the mitochondrial ADP/ATP carrier”。
AAC介導的H+電流需要游離脂肪酸，并且類似于通過在棕色脂肪中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)熱解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1）發(fā)生的H+泄漏。AAC的ADP/ATP交換負向調(diào)節(jié)H+泄漏，但并沒有完全抑制它。這表明H+泄漏和線粒體解偶聯(lián)可能通過細胞的ATP需求和ADP/ATP交換速率來加以動態(tài)控制。
通過介導這兩種不同的轉運模式：ADP/ATP交換和H+泄漏，AAC將線粒體中的偶聯(lián)能量轉換（ATP產(chǎn)生）和解偶聯(lián)能量轉換（產(chǎn)熱）相關聯(lián)在一起。
6. Cancer Discovery：KRAS誘導線粒體自噬來促進胰腺癌發(fā)展
癌細胞在腫瘤的低能量環(huán)境中使用一種奇怪的繁殖策略：他們破壞了自己的線粒體！冷泉港實驗室(CSHL)的研究人員現(xiàn)在也知道了這個過程是如何發(fā)生的，為胰腺癌治療提供了一個有希望的新靶點。
為什么癌細胞想要破壞自己的線粒體功能？醫(yī)學博士Brinda Alagesan承認："這似乎非常違反直覺。"她是CSHL David Tuveson博士實驗室的成員。
根據(jù)Alagesan的觀點，要想知道癌細胞為什么會這樣做，最簡單的方法就是把線粒體看作動力裝置。"線粒體是細胞的動力源，"她說道。就像傳統(tǒng)的動力裝置一樣，線粒體也會產(chǎn)生污染。
Alagesan補充說："這些有害的副產(chǎn)品或污染物被稱為活性氧(ROS)。"其中很多會對細胞造成損害。我們相信，胰腺癌細胞(通過吞噬自身的線粒體)正在減少這些破壞性活性氧的產(chǎn)生，同時仍在制造足夠的能量進行增殖。"
這仍然是一個假設，但它可以解釋為什么胰腺癌細胞更容易發(fā)生自噬，一種形式的自噬或"自食"線粒體。
在《Cancer Discovery》雜志上，Alagesan和共同的主要作者Timothy Humpton博士描述了當一種叫做KRAS的蛋白質(zhì)在胰腺腫瘤獨特的營養(yǎng)缺乏的環(huán)境中變得活躍時會發(fā)生什么。KRAS啟動了一個"信號級聯(lián)"，導致細胞吞噬自己的線粒體，葡萄糖和谷氨酰胺從剩余的線粒體轉移。這些轉移的營養(yǎng)物質(zhì)被用來支持細胞分裂。
Alagesan解釋說："理想情況下，我們想要直接抑制促進KRAS蛋白的癌癥，但不幸的是，到目前為止還沒有人能夠以臨床相關的方式做到這一點。"
Tuveson團隊沒有直接阻止KRAS，而是跟蹤了KRAS激活后的蛋白信號級聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)了一種導致蛋白質(zhì)NIX增加的途徑。NIX是觸發(fā)線粒體自噬的直接原因，而線粒體自噬對于癌細胞的增殖是至關重要的。
Alagesan說："小鼠實驗結果向我們表明，通過抑制NIX通路，我們可以阻止癌細胞以它們增殖所需的方式利用能量。"
Tuveson團隊現(xiàn)在將注意力轉向阻斷人類胰腺癌細胞中的NIX通路，并將其應用于臨床試驗的設計。
7. Nature：揭示線粒體質(zhì)量控制缺陷可導致心臟病
一個編碼腺嘌呤核苷酸轉運蛋白（adenine nucleotide translocator, ANT）的基因中的突變會導致很多疾病，比如心臟病和眼肌無力，但是這些突變?nèi)绾我l(fā)疾病的內(nèi)在機制尚不清楚。如今，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員揭示了ANT的令人驚訝的新功能：ANT對于一種稱為線粒體自噬（mitophagy）---通過清除受損的線粒體，有助于確保線粒體網(wǎng)絡的完整性---的質(zhì)量控制過程至關重要，并且發(fā)現(xiàn)導致這種質(zhì)量控制系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷的ANT突變最終會導致心臟病。相關研究結果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange”。
ANT是一種眾所周知的蛋白，有助于線粒體產(chǎn)生驅(qū)動體內(nèi)細胞正常運作所需的化學能，即三磷酸腺苷（ATP）。盡管已知ANT基因突變會引起疾病，包括心肌�。ㄒ环N使人的心臟更難將血液泵送到身體其他部位的疾病），但是已有研究表明這些突變不會影響ANT產(chǎn)生化學能的能力，這引發(fā)了有關人們將如何患病的問題。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院心血管醫(yī)學教授Zoltan Arany博士說，“在揭示ANT與線粒體自噬之間的關聯(lián)性以及ANT突變對線粒體質(zhì)量控制的影響時，我們的發(fā)現(xiàn)改變了我們對這些致病突變的思考方式，這能夠讓我們將注意力集中在正確的途徑上。如今，我們知道這些疾病是由線粒體質(zhì)量控制缺陷而不是由ATP缺乏引起的，我們可以開始考慮改善線粒體質(zhì)量控制的治療方法。”
作為細胞的能量工廠，線粒體產(chǎn)生驅(qū)動體內(nèi)細胞正常運作所需的大部分ATP，并且在包括心臟和肝臟在內(nèi)的高能量需求的器官中發(fā)揮著重要作用。線粒體質(zhì)量控制機制，包括線粒體自噬（當線粒體在遭受損傷或應激后出現(xiàn)缺陷時，通常就會發(fā)生），有助于確保線粒體網(wǎng)絡正常運行。盡管已確定了線粒體自噬的作用，但是到目前為止，關于參與線粒體自噬的不同蛋白的信息仍然是有限的。
為了更深入地了解參與線粒體自噬的組分，這些研究人員使用了多個報告系統(tǒng)和促線粒體自噬觸發(fā)因子來開展CRISPR/Cas9全基因組篩選。令他們吃驚的是，他們發(fā)現(xiàn)ANT是許多細胞類型中線粒體質(zhì)量控制途徑所必需的。在證實他們的發(fā)現(xiàn)的后續(xù)測試中，他們發(fā)現(xiàn)ANT促進了線粒體自噬，但這與它在產(chǎn)生ATP中的作用無關，這表明這種蛋白具有兩種不同的功能。
基于這一發(fā)現(xiàn)，這些研究人員設計出研究ANT基因突變是否影響線粒體自噬的測試方法。他們發(fā)現(xiàn)，ANT中的致病突變清除了它與將蛋白從線粒體內(nèi)膜重定位到線粒體基質(zhì)中所必需的蛋白復合物結合的能力，從而最終抑制了線粒體自噬。進一步的研究表明通過遺傳手段剔除ANT可以抑制線粒體自噬。他們還發(fā)現(xiàn)，缺乏ANT的小鼠具有較弱的線粒體自噬能力，因而經(jīng)歷了非典型線粒體的大量積累。
Arany說，“我們非常吃驚地發(fā)現(xiàn)ANT參與線粒體自噬，這揭示出它具有兩種獨立的功能---ATP產(chǎn)生和線粒體質(zhì)量控制。盡管目前沒有改善線粒體質(zhì)量控制的靈丹妙藥，但是我們希望我們的發(fā)現(xiàn)為今后的研究工作打下基礎，從而有助于研究如何抵消對線粒體自噬的抑制，并且最終阻止這些突變引起疾病。”
8. Nature：揭示一種阻止蛋白聚集物在線粒體中聚集的新機制
蛋白聚集物對線粒體功能是有害的，因而會破壞向它們的宿主細胞提供化學能。在一項新的研究中，來自德國慕尼黑大學等研究機構的研究人員描述了一種阻止這些蛋白聚集物在線粒體中聚集的蛋白復合物。相關研究結果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Structure and function of Vms1 and Arb1 in RQC and mitochondrial proteome homeostasis”。
作為一種細胞器，線粒體為高等生物中的細胞提供它們的代謝和功能維持所必需的化學能。此外，許多必需代謝物的生物合成發(fā)生在這些細胞器中。因此，必須快速檢測和修復它們的功能出現(xiàn)的任何擾動---比如，錯誤折疊蛋白的異常堆積。
在慕尼黑大學生物醫(yī)學中心的Walter Neupert、慕尼黑大學基因中心的Roland Beckmann和日本仙臺大學的Toshifumi Inada的領導下，這些研究人員如今闡明了細胞抑制前往線粒體的毒性蛋白聚集物形成的機制之一。如果不加以抑制的話，這些蛋白聚集物就會切斷為不可或缺的細胞功能提供的能量。
蛋白由稱為核糖體的細胞器合成。這些RNA-蛋白復合物（即核糖體）對從細胞核輸出的確定著特定蛋白氨基酸序列的信使RNA（mRNA）藍圖進行解碼。核糖體從確定的起始位點開始依次附著于mRNA分子上。這允許每個mRNA分子以裝配線方式編程每種特定蛋白的許多拷貝的合成。如果這個過程受到中斷而且前面的核糖體發(fā)生停滯，那么后面的核糖體堆積在后面。在這些條件下，它們附著的不完整蛋白（譯者注：指的是因核糖體停滯，核糖體上的蛋白未完整合成）能夠容易地彼此相互作用以形成蛋白聚集物。為解決此類交通擁堵，細胞激活“核糖體相關質(zhì)量控制（ribosome-associated quality control, RQC）機制”。RQC途徑的作用機制是讓停滯的核糖體的兩個亞基（60S大亞基和40S小亞基）分離開來（從而釋放mRNA）并且將丙氨酸（A）和蘇氨酸（T）附著到60S亞基上不完整蛋白的停滯羧基末端（譯者注：指的是因核糖體停滯，核糖體在mRNA的特定局部大量堆積，核糖體上的新生蛋白未能完整合成，這就意味著在發(fā)生核糖體停滯后，新生蛋白的羧基末端停滯了，也就是羧基末端不再添加新的氨基酸）上。這樣，這種不完整的蛋白從核糖體中釋放出來，“CAT尾巴”標志著它隨后會被降解。
然而，就線粒體蛋白而言，情況就更加復雜了。大多數(shù)受到抑制或發(fā)生停滯的線粒體蛋白是由附著在線粒體膜孔上的核糖體在細胞質(zhì)中形成的，這些新生的線粒體蛋白通過這些孔直接進入這種細胞器。這種合成與線粒體攝取的緊密連接阻礙了CAT標記的蛋白在細胞質(zhì)中的釋放和裂解。此外，CAT標記的蛋白本身具有增加的聚集傾向，因此它們的輸入對線粒體功能尤其有害。
幸運的是，細胞已進化出一種專門用于線粒體蛋白的RQC替代形式。這項新研究的作者之前已證實Vms1蛋白在這一途徑中發(fā)揮著關鍵作用，但這種RQC模式的確切機制尚不清楚。Beckmann說，“通過將基于低溫電鏡的結構分析與生化、分子生物學和遺傳學實驗相結合，我們?nèi)缃癯晒Φ仃U明了Vms1的工作機制。”Vms1能夠解離核糖體并釋放出停滯的蛋白，不論這種停滯的蛋白是否攜帶CAT序列。因此，它有效地抵消了添加到線粒體蛋白上的CAT序列，從而降低了蛋白聚集的風險以及對線粒體和細胞功能的不利影響。此外，Beckmann及其同事們發(fā)現(xiàn)了一種之前未被描述的在這整個過程中發(fā)揮作用的蛋白：Arb1，并展示了它與Vms1之間如何相互作用。這些新的研究結果可能有助于更好地了解各種疾病，包括代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病，這些疾病與線粒體功能的損害有關。
9. Nature：線粒體裂殖需要蛋白DRP1，但不需要動力蛋白
線粒體裂變（mitochondrial fission，有時也譯作線粒體分裂）是維持線粒體網(wǎng)絡所必需的，并且依賴于一種稱為動力蛋白相關蛋白1（dynamin-relatedprotein 1, DRP1，也稱為DNM1L）的GTP酶。DRP1形成螺旋寡聚體，包裹線粒體外膜并將其分裂。最近，有人提出DRP1不足以進行線粒體裂變，另一種稱為動力蛋白-2（dynamin-2, DNM2, 也稱為DYN2）的GTP酶是線粒體分裂復合物的重要組成部分。
在一項新的研究中，來自德國哥廷根大學醫(yī)學中心的研究人員報道缺乏所有三種哺乳動物動力蛋白（DNM1、DNM2和DNM3）的小鼠成纖維細胞（下稱動力蛋白三重敲除細胞）以及僅敲降DNM2的細胞既沒有表現(xiàn)出線粒體裂變或過度融合缺陷，但是敲降DRP1可很容易檢測到這些缺陷，即便在動力蛋白三重敲除細胞中，也是如此。相關研究結果發(fā)表在2019年6月20日的Nature期刊上，論文標題為“Mitochondrial fission requires DRP1 but not dynamins”。
鑒于線粒體和過氧化物酶體具有相同的裂變機制，這些研究人員研究了過氧化物酶體裂變，結果觀察到與線粒體裂變相同的情形。
因此，這些研究結果表明DRP1對于線粒體和過氧化物酶體裂變是必需的，而哺乳動物動力蛋白DNM1、DNM2和DNM3則并不是必需的。
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