超低溫冰箱使用過程中的風(fēng)險評估分析及基于風(fēng)險思維的性能驗證

超低溫冰箱一般用于附加值較高的生物制品、化學(xué)試劑、血漿、疫苗、菌毒種及生物樣本等生物活性物質(zhì)的冷凍保存，并且已成為生物制藥相關(guān)領(lǐng)域中的關(guān)鍵設(shè)備。

伴隨著新藥品管理法的實施，取消GMP認證證書后，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范仍然是藥品生產(chǎn)監(jiān)管工作中的標準。按照規(guī)范征求意見稿要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當確定需進行的確認與驗證，按照確認與驗證計劃實施。定期對設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及清潔方法進行評估，確認其持續(xù)保持驗證狀態(tài)。因此超低溫冰箱需要進行相關(guān)的驗證工作。

既然規(guī)范及藥典均要求進行驗證，那么就需要撰寫驗證方案，提取出關(guān)鍵參數(shù)，充實到用戶需求文件中，即便是借鑒外部的現(xiàn)成方案，也要進行評估，判斷是全文參考合適，還是基于部分借鑒進行本地化修改。如無現(xiàn)成方案可供參考，那么就需要認真分析超低溫冰箱的使用過程，識別出風(fēng)險點，然后進行風(fēng)險分析，結(jié)合具體需求作出風(fēng)險控制措施。ICHQ9 質(zhì)量風(fēng)險管理提供了很好的風(fēng)險管理工具。

風(fēng)險評估：
通常情況下，我們是希望將生物制品或生物活性物質(zhì)置于較低溫度環(huán)境下進行冷凍，以期保存；在此期間，其新陳代謝活動是處于暫停狀態(tài)。等需要時將其取出復(fù)蘇使用。

在此過程中的風(fēng)險點可能存在于降溫制冷過程、凍存期間：
1、在降溫過程中，可能會導(dǎo)致低溫損傷，細胞內(nèi)的水分形成冰晶，進而刺破或脹破細胞膜，導(dǎo)致細胞受到嚴重損傷，因此降溫制冷過程速率應(yīng)可能快，降溫過程應(yīng)盡可能短。
2、在冷凍保存期間需要超低溫冰箱應(yīng)該能夠持續(xù)穩(wěn)定運行，并保持相對穩(wěn)定。
3、待保存樣品具有一定的溫度敏感性，對溫度波動有著不同的需求，即需要對超低溫冰箱進行相應(yīng)的溫度均勻度分析。
4、開關(guān)門取放樣品的影響也要進行分析，全過程溫度數(shù)據(jù)需要有所記錄。
因此可以辨識出如下風(fēng)險點：超低溫冰箱的降溫速率、長期穩(wěn)定運行，開關(guān)門溫度波動情況，以及溫度均勻度。
識別出風(fēng)險點后，接下來需要根據(jù)待保存樣品的特性，進行逐項分析，查閱收集相應(yīng)的技術(shù)資料，找出輔助決策的參考數(shù)據(jù)，確定風(fēng)險等級。比如樣品的保存溫度及可允許波動范圍等。

• 針對溫度降溫速率，在可允許范圍內(nèi)越短越好；超低溫冰箱的制冷效果要好；風(fēng)險等級高級；
• 超低溫冰箱內(nèi)部的溫度均勻度也是需要考察的參數(shù)，但并不是唯一參數(shù)，是否是決定性參數(shù)要根據(jù)待保存樣品的屬性而定。如某樣品的保存溫度只需要低于某一閾值即可，那該參數(shù)的風(fēng)險等級較低，為中級或低級，就沒有必要進行溫度均勻度；如對保存溫度較敏感，可以通過樣品的復(fù)蘇試驗，探索出樣品的臨界冷凍溫度與可耐受的極限升溫速率或時間，作為保存溫度的可允許范圍偏差閾值，以供參考。也可以從標準或者科學(xué)文獻中查找借鑒參數(shù)。風(fēng)險等級高級；
• 設(shè)備能夠長時間穩(wěn)定運行，達到出現(xiàn)故障或溫度超出可允許范圍時需要及時報警通知，噪音低；風(fēng)險等級高級；
• 數(shù)據(jù)管理也是一個需要考慮的因素，報警期間需要有溫度的持續(xù)顯示，風(fēng)險等級可歸為中等。

風(fēng)險控制
利用FTA、FMEA等風(fēng)險管理工具進行分析后，可制定出恰當?shù)牟呗詠砜刂骑L(fēng)險因素。首先，認可風(fēng)險的客觀存在，然后采取措施降低風(fēng)險等級，不奢望消除風(fēng)險，將風(fēng)險等級降低到可接受的范圍內(nèi)即可。用于風(fēng)險管理的工作量應(yīng)該與該風(fēng)險點的風(fēng)險等級相適宜，這一點是很關(guān)鍵的，可以根據(jù)成本收益核算方法，找出一個恰當?shù)钠胶恻c，可以避免過度管控。
在撰寫編輯用戶需求文件URS時，就可以做出恰當合理的用戶需求描述，比如對壓縮機的制冷時間、開關(guān)門恢復(fù)時間、空滿載溫度均勻度分布等。

通過標準操作流程進行操作管理，通過設(shè)備的驗證，摸清楚內(nèi)部的溫度分布情況，依據(jù)相應(yīng)數(shù)據(jù)確定正常操作時使用全部空間，或預(yù)留某部分空間不放置樣品；綜合開關(guān)門后的溫度波動幅度與恢復(fù)時間，確定每次開關(guān)門的操作時間流程，或整個保存周期內(nèi)的總開門次數(shù)。

風(fēng)險評審
風(fēng)險管理不是止于設(shè)備驗證完成，風(fēng)險因素也不是一成不變的，而應(yīng)該長期地跟蹤，并定期進行回顧分析，與有關(guān)部門或供應(yīng)商進行風(fēng)險溝通，對新識別出的風(fēng)險點（比如溫度奇點等）進行動態(tài)控制。如果嚴格遵照標準操作程序執(zhí)行，設(shè)備運行后的風(fēng)險也會越來越低，同時工作量也會越來越少。

Memmert ULF系列超低溫冰箱的特點:

• Memmert ULF系列超低溫冰箱采用100%無HCFC無CFC的環(huán)保制冷劑，單制冷劑即可完成制冷目標，溫度控制范圍-40～-86 ℃。
• ULF110/400/600采用單壓縮機（ULF750采用雙壓縮機并聯(lián)）技術(shù)，能耗低，制冷效率高、噪音小，無濾網(wǎng)設(shè)計，維護更簡便。
• 借助Memmert傳統(tǒng)的ControlCOCKPIT技術(shù)，各主要參數(shù)及工作狀態(tài)一目了然地顯示出來，并且內(nèi)置有自我診斷系統(tǒng)，能持續(xù)監(jiān)控各主要部件，一旦觸發(fā)報警即刻顯示；為提高故障排除效率，將報警項目與內(nèi)容直接顯示出來，直觀高效。不再是顯示故障代碼，然后去翻查故障代碼對照表了解具體的故障類型。還提供遠程報警接口。符合GB/T9237-2017等標準要求。

• Memmert ULF超低溫冰箱內(nèi)部空間的布局上，給每個隔層配置有獨立的內(nèi)門，這樣可以保證在打開某一層內(nèi)門取放樣品時，不會對其他隔層帶來影響，有效減少熱損失，箱體內(nèi)溫度不會上升太快，有效減少溫度波動，提高超低溫冰箱運行穩(wěn)定性。

• 相關(guān)標準同時要求“當警報系統(tǒng)安裝時，其電源不應(yīng)向其他制冷系統(tǒng)，或其他產(chǎn)生制冷劑泄漏危害的設(shè)備供電”，ULF超低溫冰箱報警系統(tǒng)配有UPS電源，可供斷電期間持續(xù)報警72小時，并連續(xù)顯示并記錄所有參數(shù)數(shù)據(jù)。
• 數(shù)據(jù)管理完備。配置有雙機械門鎖，控制面板擁有密碼口令保護，除此之外有數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)，能夠通過控制面板進行數(shù)據(jù)查看，可以回溯十天的數(shù)據(jù)曲線；還擁有大容量數(shù)據(jù)存儲系統(tǒng)，能夠連續(xù)記錄至少二十年數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)可以導(dǎo)出。

 

• ULF系列超低溫冰箱性能卓越，包括降溫速率以及保溫效果等各項參數(shù)均優(yōu)于標準，從室溫降至-86℃所需要的時間縮短至200分鐘水平上下；斷電后溫度回升緩慢，能夠在-55℃以下保持數(shù)小時。能夠勝任快速冷凍保存珍貴稀有和高附加值的生物樣本及研究材料。