高通量篩選：化合物庫在藥物研發(fā)過程中的應(yīng)用-MedChemExpress

化合物庫 (Compound library)是按照特殊的研究目的研制而成的大量化合物集合，適用于高通量篩選。

1. 新藥研發(fā)

現(xiàn)代藥物研發(fā)是最復(fù)雜的科學(xué)領(lǐng)域之一，需要綜合多種學(xué)科的理論和方法。自19世紀(jì)末期，隨著生物醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究以及有機(jī)化學(xué)的巨大進(jìn)步，現(xiàn)代藥物研發(fā)的也逐漸發(fā)展起來。迄今為止，已經(jīng)有1500多種藥物，通過不同的機(jī)制發(fā)揮了治療多種疾病的作用。藥物研發(fā)的流程如下圖所示，主要包括靶標(biāo)確認(rèn)，化合物篩選，臨床前研究，臨床研究及批準(zhǔn)上市等步驟。其中化合物篩選過程即是從大量的化合物庫中篩選出可以成為藥物的小分子的過程。新藥研發(fā)的成功率較低，僅為1/10000-1/5000，因此成功的藥物研發(fā)需要大量化合物庫的支持。 伊馬替尼是被FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)腫瘤靶向藥物，用于治療慢性髓系白血�。–ML）。伊馬替尼的發(fā)現(xiàn)符合典型的藥物研發(fā)流程。諾華公司利用高通量篩選的方式在大量的化合物庫中篩選到了先導(dǎo)化合物，并經(jīng)過一系列的修飾和優(yōu)化，最后形成了具有良好理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的候選化合物伊馬替尼。替馬替尼成功通過各期臨床試驗(yàn)后于2001年被FDA批準(zhǔn)上市。

2. 老藥新用

如上所述，新藥從頭研發(fā)是一個(gè)漫長且代價(jià)高昂的過程，平均每個(gè)新藥從最初研發(fā)到最后上市需花費(fèi)20-30億美金的研發(fā)費(fèi)用，13-15年的時(shí)間。隨著對藥物安全性及有效性的要求不斷提高，開發(fā)新藥的成本還將持續(xù)上漲。2012年發(fā)表在Nature上的文章顯示，盡管有生物、化學(xué)、計(jì)算機(jī)等技術(shù)飛速發(fā)展的加持，新藥研發(fā)仍面臨了投入產(chǎn)出比快速下降的困境。 在這種背景下，“老藥新用（Drug Repurposing）“的概念被提出并且越來越受到制藥行業(yè)的關(guān)注。老藥新用是指發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有臨床藥物的新用途，具有成本低、耗時(shí)短、成功率高的優(yōu)勢。事實(shí)上，老藥新用的研發(fā)成本可以降低到原來的十分之一（3億美金）左右，研發(fā)周期也會(huì)縮短一倍以上的時(shí)間（6.5年）。

將已經(jīng)通過臨床I期安全性確認(rèn)以及已批準(zhǔn)上市藥物的化合物集合起來，即是具有較好的安全性、生物活性和生物利用度的高質(zhì)量化合物庫。利用這些化合物去進(jìn)行新適應(yīng)癥的開發(fā)，可以顯著加速藥物開發(fā)進(jìn)度，降低藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。目前已經(jīng)有多種老藥新用的例子，比如阿司匹林，一直是作為解熱鎮(zhèn)痛消炎作用的治療藥物，在老藥新用研究中又發(fā)現(xiàn)阿司匹林還可以用于治療大腸癌。 除了作為藥物研發(fā)的主體之外，化合物庫在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域也可以發(fā)揮很多作用。化合物分子量小、較易進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用等天然優(yōu)勢使其成為科學(xué)研究的重要工具。例如，化合物可以用來研究分子間的相互作用，可用來研究其蛋白靶點(diǎn)在細(xì)胞中的具體作用，也可以用來與其他實(shí)驗(yàn)技術(shù)產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相互印證等。而將大量化合物集合起來，采用高通量的篩選技術(shù)對化合物庫進(jìn)行系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)，可大大增加獲得陽性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的概率，加速基礎(chǔ)生命科學(xué)的研究進(jìn)展。

隨著生物醫(yī)藥相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，大量疾病相關(guān)靶點(diǎn)及活性化合物被發(fā)現(xiàn)，高通量篩選技術(shù)在基礎(chǔ)研究及藥物開發(fā)領(lǐng)域得到越來越多的應(yīng)用。而高通量技術(shù)的發(fā)展也對化合物庫的質(zhì)量、數(shù)量和種類等提出了越來越高的要求。高質(zhì)量的化合物庫往往成為了決定藥物研發(fā)或基礎(chǔ)研究成功率的關(guān)鍵。

3. 虛擬篩選

虛擬篩選 (Virtual Screening, VS)指針對靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系 (QSAR)模型，從化合物數(shù)據(jù)庫中搜尋與靶蛋白結(jié)合或符合QSAR模型的化合物的方法。虛擬篩選可快速從幾十至上百萬化合物中，遴選出具有潛在成藥性的活性化合物，大大降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物數(shù)量，縮短研究周期，降低藥物研發(fā)的成本。虛擬篩選作為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的一項(xiàng)實(shí)用化技術(shù)，在當(dāng)代的創(chuàng)新藥物研發(fā)中發(fā)揮著重要的作用。而化合物庫作為虛擬篩選的重要工具，一定程度上決定了小分子藥物研發(fā)的速度和質(zhì)量。 化合物庫篩選過程主要包括化合物庫選擇、實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)進(jìn)行、實(shí)驗(yàn)結(jié)果檢測、實(shí)驗(yàn)方案優(yōu)化等步驟。

進(jìn)行化合物庫篩選，要根據(jù)自己的實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇合適的化合物庫，設(shè)計(jì)適合的實(shí)驗(yàn)方案，并設(shè)計(jì)好化合物作用結(jié)果的檢測指標(biāo)及檢測方法�；�合物庫篩選的實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)至少需要包括以下幾個(gè)要素：①重復(fù)孔設(shè)置；②濃度/時(shí)間梯度設(shè)置；③對照組設(shè)置等。其中對照組設(shè)置又包括陽性對照（已有文獻(xiàn)報(bào)道可以達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡幕�合物）、溶劑設(shè)置（根據(jù)化合物庫中化合物的溶劑情況，設(shè)置不同的對照，理論上每種溶劑均需要設(shè)置對照）、空白對照等。按照設(shè)計(jì)好的實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，第一輪篩選得到初步的陽性結(jié)果之后，還可以根據(jù)具體的研究目標(biāo)對實(shí)驗(yàn)方案或篩選到的化合物進(jìn)行優(yōu)化。

1. 基于化合物庫篩選的研究成果高效持續(xù)

基于化合物庫篩選的研究課題，通常可以借助高通量的篩選平臺(tái)，可大大提高課題進(jìn)展的速度。而且，由于采用了化合物庫篩選的研究課題通常是更加具有系統(tǒng)性的工作，因此得到的研究成果的質(zhì)量也相對較高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近三年來采用MCE化合物庫發(fā)表的文章平均影響因子約為7.64。此外，基于篩選化合物庫篩選進(jìn)行的研究課題更加具有持續(xù)性，可支持多篇學(xué)術(shù)論文的發(fā)表。

2. 化合物庫種類齊全，化合物庫中產(chǎn)品種類多樣

作為全球領(lǐng)先的科研化學(xué)品和生物活性化合物供應(yīng)商，MCE可提供60多種活性化合物庫，總計(jì)10000+具有生物活性的小分子化合物，可用于高通量篩選 (HTS)和高內(nèi)涵篩選 (HCS)，是進(jìn)行新藥篩選和新適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)等研究的專業(yè)工具。

MCE提供的化合物庫基本涵蓋了熱門的研究領(lǐng)域（腫瘤、干細(xì)胞、神經(jīng)、表觀遺傳等）、信號通路（TGFβ、mTOR、NF-κB等）及蛋白靶點(diǎn)（激酶、GCPRs，離子通道等）并包含多種上市及處于臨床期藥物、天然產(chǎn)物及具有特定結(jié)構(gòu)的化合物。此外，為了滿足所有科研工作者的個(gè)性化需求，MCE還可以提供化合物庫定制服務(wù)，定制范圍包括化合物種類、化合物規(guī)格、化合物庫包裝形式等。  

3. 先進(jìn)的化合物庫管理系統(tǒng)

為了解決大量活性分子的綜合管理問題，MCE建立了高效的管理平臺(tái)。該平臺(tái)緊跟國際新藥創(chuàng)制的前沿方向，按照我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展戰(zhàn)略，采用新型的管理模式，通過建立大規(guī)�；�合物樣品庫發(fā)展、管理、維護(hù)和使用規(guī)范，服務(wù)于我國創(chuàng)新藥物的研究和開發(fā)。

該平臺(tái)保證MCE在研發(fā)過程的化合物庫中活性分子數(shù)目的持續(xù)更新，生產(chǎn)和存儲(chǔ)過程化合物的質(zhì)量控制，對數(shù)目龐大的活性分子進(jìn)行有效分類以及對活性分子相關(guān)信息（藥效藥理數(shù)據(jù)等）的集成與管理。
 

4. 400萬+化合物

小分子藥物虛擬篩選中，化合物庫“越大越好”；但也需考慮化合物合成問題，這樣才能避免“篩到買不到”的窘境。MCE與Enamine、LifeChemicals、Chemspace強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，可提供400萬+有庫存、結(jié)構(gòu)多樣、具有類藥性的化合物及38種化合物庫�；�合物庫包括蛋白-蛋白相互作用庫、靶向RNA的小分子庫、結(jié)構(gòu)新穎且多樣性豐富的多樣性庫、共價(jià)化合物庫、靶點(diǎn)庫 (GPCR、激酶、離子通道等)等等。

Cat. No.	Product name	Format/Size	Descriptions
HY-L0051V	HTS Compound Library	2,121,382.00	Enamine HTS Collection contains 2,121,382 diverse screening compounds. These compounds frequently have unusual structures and unique properties. The collection is particularly recommended for the researchers looking for most diverse screening set.
HY-L0052V	Advanced Library	482,182.00	Enamine Advanced Collection contains 482,182 compounds that have lead-like properties with MW ≤ 350, ClogP ≤ 3, and RotBonds ≤ 7 and/or valuable pharmacophores such carboxylic, primary amino and amide groups.
HY-L0053V	Premium Library	43,525.00	Enamine Premium Collection contains over 43,525 compounds having most favorable molecular properties (high Fsp3, low logP and MW).
HY-L0072V	Agro-like Library	10,240.00	Library of compounds intended for use in agro/crop science.
HY-L0073V	Antiviral Library	3,933.00	Designed for discovery of new Nucleoside-like antivirals
HY-L0091V	Chemspace Lead-Like Compound Library	981,244.00	Chemspace Lead-Like Compound Library contains 981,244 in-Stock lead-like compounds with favorable physicochemical profiles and high Quantitative Estimation of Drug-likeness.
HY-L0065V	CNS Library	38,080.00	Library of novel small molecules with high CNS MPO scores.
HY-L0076V	Covalent Screening Library	14,249.00	A set of screening compounds bearing “warheads” for covalent target modification.
HY-L0054V	Discovery Diversity Set 10	10,560.00	Enamine Discovery Diversity Sets (DDS) are high-quality compound libraries focused on novel chemotypes and non-trivial structures. They compose of DDS-10 (10,560 compounds) and DDS-50 (50,240 compounds) sets which do not overlap. Discovery Diversity Set 10 contains 10,560 diverse screening compounds.
HY-L0055V	Discovery Diversity Set 50	50,240.00	Enamine Discovery Diversity Sets (DDS) are high-quality compound libraries focused on novel chemotypes and non-trivial structures. They compose of DDS-10 (10,560 compounds) and DDS-50 (50,240 compounds) sets which do not overlap. Discovery Diversity Set 50 contains 50,240 diverse screening compounds.
HY-L0077V	DNA Library	5,530.00	Designed for identification of new actives against proteins essential for DNA stability.
HY-L0078V	Epigenetics Library	9,353.00	Library of compounds focusing to hit on a number of epigenetic targets.
HY-L0058V	GPCR Library	54,080.00	Designed for discovery of new GPCR ligands.
HY-L0056V	Hit Locator Library 300	300,115.00	Enamine Hit Locator Library (HLL) is a sizable highly diverse screening set of 300,115 novel screening compounds.
HY-L0067V	Immuno-Oncology Library	52,935.00	Designed for discovery of novel hits in Immuno-Oncology therapeutic area.
HY-L0064V	Ion Channel Library	36,800.00	Designed for discovery of new Ion Channels ligands.
HY-L0061V	Kinase Library	64,000.00	Designed for discovery of novel protein kinase inhibitors.
HY-L0088V	Life Chemicals 50K Diversity Library	50,240.00	Life Chemicals 50K Diversity Library contains 50,240 diverse screening compounds.
HY-L0087V	Life Chemicals HTS Compound Collection	465,800.00	Life Chemicals HTS library is a unique collection contains 465,800 diverse screening compounds for the lead identification via high-throughput screening (HTS) and high content screening (HCS).
HY-L0082V	Nucleoside Mimetics Library	290.00	A set of Nucleoside Mimetics.
HY-L0066V	Protein-Protein Interaction Library	40,640.00	Designed for discovery of novel PPI inhibitors.
HY-L0084V	RNA Library	8,960.00	Library of compounds capable of binding to RNA.
HY-L0086V	Specs HTS Compounds Library	210,070.00	Specs HTS library is a unique collection contains 210,070 diverse screening compounds for the lead identification via high-throughput screening (HTS) and high content screening (HCS).

注：
1、每個(gè)庫中的分子數(shù)量實(shí)時(shí)變動(dòng)，以上分子數(shù)量僅供參考，以官網(wǎng)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。
2、更多數(shù)據(jù)庫詳見MCE官網(wǎng)。


產(chǎn)品推薦：

1. 生物活性化合物庫

（https://www.medchemexpress.cn/screening/Bioactive_Compound_Library.html）
生物活性化合物是一類能夠在機(jī)體內(nèi)引起一定生物學(xué)效應(yīng)的物質(zhì)的總稱，是小分子藥物的主要來源。這類化合物一般比較容易透過細(xì)胞膜，作用于細(xì)胞內(nèi)特定的靶蛋白，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號通路，進(jìn)而引起細(xì)胞表型的一些變化。MCE收錄了8700多種具有明確報(bào)道的、活性已知、靶點(diǎn)明確的小分子化合物，包括天然產(chǎn)物，新型化合物，已上市化合物及處于臨床期化合物等，可以用于信號通路研究，新藥研發(fā)，老藥新用等不同的篩選目的。

2. FDA上市庫：https://www.medchemexpress.cn/screening/FDA-approved_Drug_Library.html

臨床藥物庫: https://www.medchemexpress.cn/screening/Clinical_Compound_Library.html
新藥研發(fā)是一個(gè)耗時(shí)且成本高昂的研發(fā)過程。與新藥研發(fā)相比，藥物再定位 (也稱為老藥新用) 具有很多優(yōu)勢。首先，降低了藥物研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)；其次，可以縮短研發(fā)周期；最后，降低研發(fā)成本。批準(zhǔn)上市藥物及通過臨床I期的化合物由于具有良好的生物活性、藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性，特別適合老藥新用的研究，可以顯著加快藥物開發(fā)進(jìn)程。

3. 天然產(chǎn)物庫：https://www.medchemexpress.cn/screening/Natural_Product_Library_.html

中藥單體化合物庫：https://www.medchemexpress.cn/screening/traditional-chinese-medicine-monomer-library.html
天然產(chǎn)物是自然界中產(chǎn)生的，來自于任何生物體的小分子化合物，也包括初級代謝物及次級代謝物。天然產(chǎn)物具有潛在的生物活性，可以作為藥物發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物，用于商業(yè)開發(fā)。隨著化合物靶點(diǎn)的開發(fā)，對篩選化合物多樣性的需求越來越大。通過對自然界生物多樣性的持續(xù)研究，其中許多生物多樣性仍有待開發(fā)，天然產(chǎn)物將在滿足這一需求方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。
中草藥是中藥的重要組成部分，在中國，中藥被認(rèn)為是許多急慢性疾病的基本治療方法，已經(jīng)有上千年的使用歷史。許多研究表明，中藥通過多成分、多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)對機(jī)體發(fā)揮整體調(diào)控作用。中藥單體是中草藥中的活性成分，具有多種藥用特性，如抗氧化，抗癌，抗菌等作用，是新藥開發(fā)的重要來源。


參考文獻(xiàn)：
[1] Nat Rev Drug Discov. 2008 Jul;7(7):591-607.
[2] Nature. 2016 Jun 16;534(7607):314-6.