脂多糖研究的三因素-類脂A、核心多糖和O-特異性鏈

       1.脂多糖的結(jié)構(gòu)

 

       脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭陰性細(xì)菌外膜的主要成分，由類脂A、核心多糖和O-特異性鏈三部分組成。核心寡糖在中間連接位于外層具有親水結(jié)構(gòu)的O-特異性鏈和位于內(nèi)層具有疏水性的類脂A。其中核心寡糖是由9~10個(gè)糖基組成的分枝寡糖鏈，又可被進(jìn)一步劃分為內(nèi)核心寡糖與外核心寡糖。內(nèi)核心寡糖通過酸不穩(wěn)定的酮苷鍵將核心寡糖附著于脂質(zhì)A。外核心寡糖主要由中性和堿性己糖組成，與O-特異性鏈連接，其在不同菌株中存在單糖組成和構(gòu)型上的差異，是決定LPS核心型的基礎(chǔ)。

 

       脂質(zhì)A是LPS生物活性中心和主要的毒性成分，是先天性免疫應(yīng)答的有效刺激物，它由2個(gè)葡萄胺、磷酸鹽和一定量的脂肪酸構(gòu)成，高度保守，同一菌種的類脂A結(jié)構(gòu)基本保持一致。O-特異性鏈多決定LPS的抗原性，也稱為O-抗原，保護(hù)細(xì)菌免受抗生素的危害和抵抗補(bǔ)體系統(tǒng)的溶解作用，是由一定長度的寡糖單位首尾相連而行成的不同聚合度的聚合物，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。根據(jù)脂多糖中是否含有O-抗原，可將脂多糖分為含有一定數(shù)量O-抗原的光滑型脂多糖（Smooth-LPS，S-LPS）和缺乏O-抗原僅由類脂A與核心寡糖組成的粗糙型脂多糖（Rough-LPS，R-LPS）。

 

 

       2.脂多糖的作用機(jī)制

 

       當(dāng)細(xì)菌侵入人體后，會(huì)釋放其表面LPS，LPS首先與脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide-binding protein，LBP）結(jié)合，LBP將LPS運(yùn)送到免疫細(xì)胞的膜表面，與膜表面的蛋白質(zhì)CD14相結(jié)合。隨后CD14將LPS轉(zhuǎn)運(yùn)至Toll樣受體4（Toll-like receptor，TLR4）及髓樣分化蛋白2（myeloid differentiation protein-2，MD2）形成蛋白復(fù)合體。

 

       MD2是一種特殊的外分泌蛋白，能幫助TLR4識(shí)別LPS。3種蛋白質(zhì)（CD14、TLR4和MD2）的不同組合決定了TLR4對(duì)不同結(jié)構(gòu)LPS的識(shí)別能力，其中跨膜蛋白TLR4起關(guān)鍵作用。當(dāng)LPS與TLR4膜外基團(tuán)結(jié)合時(shí)，其膜內(nèi)基團(tuán)發(fā)生構(gòu)象變化，將信號(hào)轉(zhuǎn)到免疫細(xì)胞內(nèi)部。在細(xì)胞內(nèi)部，激活髓樣分化因子88（Myeloid Differentiation factor 88，MyD88）、IL-1R相關(guān)蛋白激酶（interleukin recep-tor-associated kinase，IRAK）與IRAK2和腫瘤壞死因子受體活化因子6等信號(hào)分子，通過一連串的生物化學(xué)反應(yīng)，使抑制蛋白IB激酶復(fù)合體（IBkinase，IK）磷酸化，

 

       IB降解，最終活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。NF-κB可以穿過核膜，結(jié)合在染色體上的特定區(qū)域，使某些隱性基因得以表達(dá)，產(chǎn)生各種多樣的細(xì)胞因子。CSFs等細(xì)胞因子可以刺激免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能；TNF-a、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子可引起炎癥，導(dǎo)致膿毒癥等嚴(yán)重疾病，甚至死亡。細(xì)胞因子的類型主要決定于LPS的分子結(jié)構(gòu)，而細(xì)菌的傳染能力與TLR4對(duì)LPS的識(shí)別能力有關(guān)。其中，LBP、CD14和TLR4是LPS的3種受體。

 

 

       3.脂多糖的生物學(xué)作用

 

       LPS在細(xì)菌正常生活狀態(tài)時(shí)不釋放，但在細(xì)菌菌體死亡破裂、人工方法裂解后或細(xì)胞活躍生長繁殖時(shí)釋放出來，其本身無毒性作用，但其作為非特異性免疫原，當(dāng)進(jìn)入微循環(huán)后與宿主效應(yīng)細(xì)胞（主要為單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）相互作用分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素2（IL-2）、白細(xì)胞介素6（lL-6）、活性氧自由基（ROS）、NO等生物活性分子，引起機(jī)體發(fā)熱、彌散性血管內(nèi)凝血、多器官機(jī)能衰竭及休克等臨床綜合癥。

 

       LPS的毒性是通過LPS在細(xì)菌周圍形成一層保護(hù)屏障以逃避抗生素的作用，作用于宿主細(xì)胞，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境處于紊亂狀態(tài)，引起內(nèi)毒素血癥、膿毒癥等疾病。LPS的活性主要因其具有免疫激活作用，可以抗腫瘤、抗輻射、抗感染、促進(jìn)后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生、促進(jìn)牙周炎癥、促進(jìn)包細(xì)胞增生和緩解哮喘等多種生物學(xué)功能。

 

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