Sh2b1敲除小鼠-瘦素促進減肥的關鍵機制

瘦素（leptin）是一種由脂肪組織分泌的蛋白質類激素，能夠刺激交感神經系統(tǒng)（SNS），促進能量消耗和減輕體重，但潛在的分子機制仍不清楚。近日，美國密歇根大學芮良優(yōu)（Liangyou Rui）教授領導的研究團隊揭開了瘦素促進減肥的關鍵機制。

他們發(fā)現(xiàn)，表達瘦素受體（LepR）的神經元中的Sh2b1能夠促進交感神經系統(tǒng)的刺激，交感神經系統(tǒng)向棕色脂肪發(fā)出信號，使其活化，從而維持體重和新陳代謝。這項成果發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。

瘦素是體重和代謝的關鍵調節(jié)劑，瘦素/瘦素受體信號的破壞往往會導致病態(tài)的肥胖和嚴重的代謝疾病。這條信號通路受到酪氨酸激酶JAK2的調節(jié)。這個研究團隊之前發(fā)現(xiàn)，JAK2結合蛋白Sh2b1是JAK2的強效調節(jié)因子。它通過SH2結構域與JAK2結合，并大大增強JAK2激酶活性。

之前的研究發(fā)現(xiàn)，在神經元中恢復Sh2b1表達可逆轉Sh2b1-null小鼠的肥胖表型，這表明神經元介導了Sh2b1對體重和代謝的作用。于是，研究人員假設，Sh2b1可能會通過直接調節(jié)瘦素信號通路來增強LepR神經元控制代謝和體重的能力。

Sh2b1的缺失導致肥胖、胰島素抵抗和肝臟脂肪變性

為了確定Sh2b1在瘦素受體神經元中的作用，研究人員構建了LepR細胞特異性Sh2b1基因敲除（Sh2b1ΔLepR）小鼠。他們發(fā)現(xiàn)，與對照小鼠相比，Sh2b1ΔLepR雄性和雌性小鼠的體重都更重，脂肪含量明顯更高，而且Sh2b1ΔLepR小鼠的體溫顯著降低，這表明LepR神經元中的Sh2b1對于維持體重和體溫都是必不可少的。

同時，他們還評估了Sh2b1ΔLepR小鼠的胰島素敏感性和肝臟脂質含量。結果表明，與對照小鼠相比，Sh2b1ΔLepR小鼠的血糖水平明顯更高，而且發(fā)展成嚴重的肝臟脂肪變性。因此，LepR神經元中的Sh2b1可幫助對抗胰島素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝（NAFLD）。

圖1. Sh2b1ΔLepR小鼠形成胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良和肝臟脂肪變性.

為了區(qū)分Sh2b1對體重和代謝的作用是否依賴于大腦發(fā)育，他們又構建了成年發(fā)作的下丘腦特異性的Sh2b1敲除小鼠（Sh2b1-Cre小鼠由賽業(yè)生物構建）。他們發(fā)現(xiàn)，下丘腦特異性的Sh2b1敲除導致小鼠的體重和脂肪含量顯著增加。與Sh2b1ΔLepR小鼠一樣，這種小鼠也出現(xiàn)了胰島素抵抗和嚴重的肝臟脂肪變性。這些數(shù)據表明，下丘腦中的Sh2b1對體重和代謝的調節(jié)作用與其對大腦發(fā)育的作用無關。

之后，研究人員又構建了另一個小鼠模型，也就是在下丘腦中過表達人SH2B1的小鼠，并向小鼠投喂高脂飲食以誘導肥胖。與對照小鼠相比，過表達SH2B1小鼠的體重和脂肪含量顯著降低。而且，SH2B1特異性過表達大大改善了高脂飲食誘導的胰島素抵抗，并阻斷了肝臟脂肪變性。這些數(shù)據證實，下丘腦Sh2b1可以防止肥胖、2型糖尿病和NAFLD。

LepR神經元Sh2b1是SNS/BAT/產熱軸的關鍵組分

接下來，研究人員評估了下丘腦Sh2b1對棕色脂肪（BAT）活性的影響。他們發(fā)現(xiàn)，Sh2b1的缺失導致棕色組織白化以及標志物Ucp1的顯著下調。22周齡的Sh2b1ΔLepR小鼠幾乎檢測不到Ucp1蛋白和mRNA。與對照小鼠相比，Sh2b1ΔLepR小鼠在寒冷暴露后的體溫要低得多。這表明Sh2b1/BAT軸嚴格調節(jié)了適應性產熱和體溫。

考慮到交感神經系統(tǒng)（SNS）在棕色脂肪激活中的關鍵作用，研究人員又評估了Sh2b1缺乏對瘦素刺激交感神經傳遞的影響。與對照小鼠相比，Sh2b1ΔLepR小鼠的交感神經活動顯著降低。令人驚訝的是，LepR神經元中Sh2b1的缺失消除了瘦素刺激交感神經活動的能力。由此可見，瘦素刺激交感神經需要LepR信號通路的Sh2b1分支。

接著，他們進一步研究了中樞交感網絡中的神經元活動。寒冷暴露迅速有力地增加了Sh2b1f/f小鼠的c-Fos神經元數(shù)量。對于Sh2b1ΔLepR小鼠，Sh2b1的缺乏實際上抑制了視前區(qū)、下丘腦等多個區(qū)域中寒冷刺激的神經元激活。這些結果共同揭示了一個Sh2b1/SNS/BAT/產熱軸。

圖2. LepR神經元中的Sh2b1介導瘦素對脂肪交感神經系統(tǒng)的刺激.

總而言之，這項研究揭示了一個LepR神經元Sh2b1/SNS/BAT/產熱軸，可以對抗肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝。LepR神經元Sh2b1介導了瘦素對交感神經的刺激，并支持脂肪交感神經系統(tǒng)的維持。未來，Sh2b1/SNS/脂肪軸有望作為治療肥胖和代謝性疾病的治療靶點。

原文檢索：

Jiang, L., Su, H., Wu, X. et al. Leptin receptor-expressing neuron Sh2b1 supports sympathetic nervous system and protects against obesity and metabolic disease. Nat Commun 11, 1517 (2020).

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-020-15328-3.