免疫和炎癥研究領域熱門基因之IL17A

   

 

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基因基本信息

備注：標有√的意為賽業(yè)紅鼠庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

 

IL17A基因研究概況

IL17A（白細胞介素17A；也稱為CTLA8）是IL-17受體家族的成員，由該基因編碼的蛋白質是由活化的T細胞產生的促炎細胞因子。IL-17A介導的下游途徑誘導炎癥分子、趨化因子、抗微生物肽和重塑蛋白的產生。編碼的蛋白質對宿主防御、細胞運輸、免疫調節(jié)和組織修復產生重要影響，在誘導先天免疫防御中起關鍵作用。這種細胞因子刺激非造血細胞并促進趨化因子的產生，從而將髓樣細胞募集到炎癥部位。該細胞因子還調節(jié)NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶的活性，可以刺激IL6和環(huán)氧合酶2（PTGS2 /COX-2）的表達，并增強一氧化氮（NO）的產生。

 

IL-17A在各種傳染病、炎癥和自身免疫性疾病以及癌癥中起著關鍵作用。高水平的這種細胞因子與幾種慢性炎癥性疾病相關，包括類風濕性關節(jié)炎，牛皮癬和多發(fā)性硬化癥。Th17細胞和IL-17也與克羅恩�。–D）和潰瘍性結腸炎（UC）有關，這是兩種主要形式的炎癥性腸�。↖BD）。嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的肺損傷在很大程度上是細胞因子（例如IL17A）加強的炎癥反應的結果。

 

在宿主防御中，IL-17A已被證明對抵抗細胞外細菌和真菌引起的感染發(fā)揮著重要的作用。但是，IL-17A似乎通過促進嗜中性粒細胞炎癥而對諸如流感的病毒感染有害。在實驗性肺炎模型中，IL-17A或IL-17RA敲除小鼠對各種革蘭氏陰性細菌（如肺炎克雷伯菌）和肺炎支原體的敏感性增加。相反，數據表明IL-23和IL-17A不需要用于抵抗細胞內細菌結核分枝桿菌的初次感染。IL-17RA基因敲除小鼠和IL-23p19基因敲除小鼠均清除了結核分枝桿菌的原發(fā)感染。但是，需要IL-17A來保護免受不同細胞內細菌弗朗西斯菌的原發(fā)感染。

表1. 感染流感后野生型小鼠和IL-17RA敲除小鼠肺組織勻漿中炎性細胞因子水平的差異

 

使用IL-17RA基因敲除小鼠和IL-17A基因敲除小鼠與鼠適應流感病毒株（PR8）以及2009年流感大流行H1N1毒株進行小鼠模型研究，結果都表明IL-17A在介導急性肺損傷中起不利作用。

 

在腫瘤發(fā)生中，IL-17A可以募集髓樣來源抑制性細胞（MDSC）以減弱抗腫瘤免疫。IL-17A還可以通過誘導IL-6來增強體內腫瘤的生長，IL-6進而激活致癌轉錄因子信號轉導和STAT3，并上調腫瘤的生存和促血管生成基因。IL-17A敲除小鼠對轉移性肺部黑色素瘤更敏感，這表明IL-17A可能會促進細胞毒性T細胞產生有效抗腫瘤細胞因子IFN-γ。確實，來自卵巢癌的數據表明Th17細胞與NK細胞介導的免疫力和抗腫瘤CD8反應呈正相關。

 

IL17A基因在人體組織的表達

圖2. 人和小鼠IL17A基因mRNA相對表達量，小腸是表達量最高的器官，十二指腸的表達在人和小鼠的表達是截然不同的（數據經過歸一化處理，同物種內部比較，小鼠和人之間無可比性）。數據來源:NCBI。

 

IL-17A在炎癥、自身免疫性疾病和宿主防御等方面具有重要的作用，逐漸成為醫(yī)學及免疫學研究的熱點。IL-17A開啟了治療自身免疫疾病的新時代，secukinumab上市后銷售額迅速攀升，證實了這一靶點的成功。隨著自身免疫疾病市場藥物需求的增長，IL-17類抑制劑藥物備受藥學、免疫學等領域的期待，全球多家藥企紛紛布局，相關藥物研發(fā)陸續(xù)進入臨床試驗階段。

 

推薦文獻：

1. Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, Ulrich D, Macduff BM, Spriggs MK, Armitage RJ (December 1995). "Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells". Journal of Immunology. 155 (12): 5483–6.

2. Kennedy J, Rossi DL, Zurawski SM, Vega F, Kastelein RA, Wagner JL, Hannum CH, Zlotnik A (August 1996). "Mouse IL-17: a cytokine preferentially expressed by alpha beta TCR + CD4-CD8-T cells". Journal of Interferon & Cytokine Research. 16 (8): 611–7.

3. Cua DJ, Tato CM (July 2010). "Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system". Nature Reviews. Immunology. 10 (7): 479–89.

4. Mathur AN, Chang HC, Zisoulis DG, Stritesky GL, Yu Q, O'Malley JT, Kapur R, Levy DE, Kansas GS, Kaplan MH (April 2007). "Stat3 and Stat4 direct development of IL-17-secreting Th cells". Journal of Immunology. 178 (8): 4901–7.

5. Yao Z, Fanslow WC, Seldin MF, Rousseau AM, Painter SL, Comeau MR, Cohen JI, Spriggs MK (December 1995). "Herpesvirus Saimiri encodes a new cytokine, IL-17, which binds to a novel cytokine receptor". Immunity. 3 (6): 811–21.

6. Ye P, Rodriguez FH, Kanaly S, Stocking KL, Schurr J, Schwarzenberger P, Oliver P, Huang W, Zhang P, Zhang J, Shellito JE, Bagby GJ, Nelson S, Charrier K, Peschon JJ, Kolls JK (August 2001). "Requirement of interleukin 17 receptor signaling for lung CXC chemokine and granulocyte colony-stimulating factor expression, neutrophil recruitment, and host defense". The Journal of Experimental Medicine. 194 (4): 519–27.

 

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