亨廷頓病致病基因HTT

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基因基本信息

備注：標(biāo)有√的意為賽業(yè)紅鼠庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

HTT基因研究概況

該基因與亨廷頓�。℉untington disease,HD）直接相關(guān)，致病區(qū)域在其1號(hào)外顯子上。在正常人中，HTT基因的1號(hào)外顯子數(shù)量只有不超過35個(gè)連續(xù)的CAG重復(fù)，編碼一段Huntingtin蛋白上的多聚谷氨酸。當(dāng)這種CAG重復(fù)超過35個(gè)時(shí)，HD發(fā)病概率隨著重復(fù)的增加而上升。目前HD在歐美高加索白人中的發(fā)病率在0.005%~0.01%之間，屬于罕見病范疇，但由于該病致病基因單一，發(fā)現(xiàn)時(shí)間早，而且癥狀涉及運(yùn)動(dòng)，認(rèn)知，精神等多重障礙，因而在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域有比較深入的研究，不過目前仍然沒有HD的相關(guān)治療性藥物面市。

人類HTT蛋白位于4號(hào)染色體的短臂上，長達(dá)180bp，并具有多達(dá)67個(gè)外顯子。亨廷頓病的致病位點(diǎn)在第一個(gè)外顯子上。該基因上的突變則多為haplotype A1、A2和A3三種類型。HTT蛋白的重要區(qū)域包括N端的多聚谷氨酰胺區(qū)域和聚脯氨酸區(qū)域；含有氨基酸最多的三個(gè)HEAT區(qū)域（這個(gè)區(qū)域最先在四個(gè)蛋白中發(fā)現(xiàn)）。HTT上有蛋白酶體、Caspase和Calpain的識(shí)別位點(diǎn)，正常情況下，HTT能被Caspase水解成兩段，而且兩段可以自行結(jié)合行使功能；而在HD病理情況下，HTT的表達(dá)不但增加了，而且其游離的N端產(chǎn)物更易聚集，同時(shí)C端也會(huì)產(chǎn)生一定的毒性。

圖1. Huntingtin基因及其蛋白。

ISBN: 978-0-12-805120-7。

正常的HTT能促進(jìn)BDNF的轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)皮層-紋狀體軸突中的BDNF進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)BDNF釋放進(jìn)入皮層-紋狀體之間的突觸時(shí)，就會(huì)激活紋狀體上的TrkB受體，造成TrkB的內(nèi)吞，內(nèi)吞的TrkB與Dynein、Dynactin以及Kinesin-1共同構(gòu)成復(fù)合體激活Erk1/2，促進(jìn)神經(jīng)元的存活。

圖2. HTT調(diào)節(jié)皮層-紋狀體功能。

DOI: 10.1016/j.neuron.2016.02.003。

HTT基因在人體組織的表達(dá)

圖3. 人和小鼠HTT基因mRNA相對表達(dá)量。人和小鼠腦組織中該基因無疑都是絕對的高水平表達(dá)。接下來就是睪丸、皮膚、脾臟和肺中該基因表達(dá)也較高。小鼠在胸腺中的表達(dá)也很高不（表達(dá)信息為歸一化的相對值，而非直接RPKM數(shù)據(jù)；同物種內(nèi)部比較，小鼠和人之間無可比性）。信息來源：NCBI。

隨著對HTT基因和蛋白功能基礎(chǔ)研究的不斷深入，核酸藥物研發(fā)以及各種基因工程技術(shù)取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，將會(huì)有更方便、更安全、更有效的治療藥物在臨床試驗(yàn)中取得成功，走向臨床。

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推薦文獻(xiàn)：

1. Saudou,Frédéric,Humbert S.The Biology of Huntingtin[J].Neuron,2016,89(5):910-926.

2. Hersch SM,Rosas HD.Biomarkers to Enable the Development of Neuroprotective Therapies for Huntington’s Disease.In:Lo DC,Hughes RE,editors.Neurobiology of Huntington's Disease:Applications to Drug Discovery.Boca Raton(FL):CRC Press/Taylor&Francis;2011.Chapter 11.PMID:21882408.

3. Ehrnhoefer DE,Wong BK,Hayden MR.Convergent pathogenic pathways in Alzheimer's and Huntington's diseases:shared targets for drug development.Nat Rev Drug Discov.2011 Oct 21;10(11):853-67.doi:10.1038/nrd3556.PMID:22015920;PMCID:PMC3206090.