罕見病脊髓性肌萎縮致病基因SMN1及其相關動物模型

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基因基本信息

SMN1基因研究概況

運動神經(jīng)元存活基因1（survival motor neuron gene 1, SMN1）編碼與之同名的蛋白。該蛋白與人類遺傳病脊髓性肌萎縮（Spinal Muscular Atrophy, SMA）密切相關，該疾病大多數(shù)情況下會導致新生兒2周歲之前死亡。SMN1的單拷貝失活（無癥狀）現(xiàn)象在亞洲人群中大約是1/50，這就造成了1/10000左右的新生兒發(fā)病率（不同人種地域的突變頻率有所區(qū)別）。SMN1是剪接體的組成部分，剪接體復合物在小核糖核蛋白 (snRNPs)的組裝中起著催化劑的作用，因此在pre-mRNA的剪接中起著重要的作用。從其命名就可以看出，該蛋白在維持運動神經(jīng)元的生存方面不可或缺。

圖1. SMN1結(jié)構(gòu)。圖中顯示人類SMN1成熟的mRNA和蛋白線性化的結(jié)構(gòu)區(qū)域。箭頭指示的是翻譯起始和終止位點。不同區(qū)域內(nèi)部的數(shù)字表示氨基酸數(shù)量。下方則是對該基因的不同功能區(qū)進行注釋。信息來源：10.4155/FMC.14.63.

人類SMN基因分為SMN1和SMN2, SMN1基因位于端粒側(cè)，轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生全長mRNA，SMN2基因位于著絲粒側(cè)，SMN2基因與SMN1基因在外顯剪接增強子處有一個核苷酸的差異，從而使得轉(zhuǎn)錄后的SMN2缺失第7個外顯子，編碼截斷的SMN蛋白，截斷的SMN蛋白喪失全長SMN蛋白的功能，并且在細胞內(nèi)迅速降解。生理狀態(tài)下，SMN2 mRNA的第7個外顯子在有些情況下并不是全部缺失，SMN2基因仍然能夠產(chǎn)生一小部分(10-15%) 全長mRNA，這部分mRNA可編碼具有正常功能的SMN蛋白。不過，仍有一部分SMN2的轉(zhuǎn)錄（大約10-15%左右）能夠突破封鎖生成完整的mRNA，進而合成有功能的蛋白。研究發(fā)現(xiàn)95%的SMA是由SMN1基因發(fā)生突變引起的，SMA患者體內(nèi)由于SMN1基因的缺失，不能產(chǎn)生足夠的SMN蛋白。在疾病狀態(tài)下，體內(nèi)SMN蛋白主要來源于SMN2基因，由于SMN2基因只有少部分可產(chǎn)生功能性SMN蛋白，因此SMA主要是由體內(nèi)SMN蛋白的缺乏而引起。

圖2. SMN1與SMA。

信息來源：10.1001/archneurol.2011.74.

根據(jù)前面所述的SMA致病機理，SMA的治療方案有兩條不同的路徑。其一是直接通過載體將能夠編碼正常SMN1的基因?qū)�入，也就是圖3左側(cè)Zolgensma藥物所采用的療法，該方法也成為了第三個上市的AAV介導的基因治療方案；第二種就是通過反義核苷酸促進患者身體內(nèi)仍然存在的SMN2的正常表達（抑制7號外顯子的剪切）來實現(xiàn)。希望在不遠的將來，基因治療能為SMA患者帶來福音，徹底治愈該疾病。

圖3. SMA的基因治療。

信息來源：10.3390/ijms21249589.

在過去的幾十年里，基因治療在治療遺傳性疾病方面取得了重大進展。以基因組學或蛋白組學的方式找到致病基因，再結(jié)合細胞水平或動物水平驗證，用這種模式產(chǎn)出的高質(zhì)量文章層出不窮。

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推薦文獻：

1. Howell MD, Singh NN, Singh RN. Advances in therapeutic development for spinal muscular atrophy. Future Med Chem. 2014 Jun;6(9):1081-99. doi: 10.4155/fmc.14.63. PMID: 25068989; PMCID: PMC4356243.

2. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. 2011 Aug;68(8):979-84. doi: 10.1001/archneurol.2011.74. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21482919; PMCID: PMC3860273.

3. Chiu W, Hsun Y-H, Chang K-J, Yarmishyn AA, Hsiao Y-J, Chien Y, et al. Current Genetic Survey and Potential Gene-Targeting Therapeutics for Neuromuscular Diseases. IJMS. 2020 Dec 16;21(24):9589.