腫瘤研究熱門基因PTEN

想調(diào)整研究方向，獲得學(xué)術(shù)研究突破口？想獲得論文選題思路，提高發(fā)文命中率？你需要了解學(xué)科發(fā)展態(tài)勢(shì)和未來(lái)走向！賽業(yè)生物專欄《Gene of the Week》每周會(huì)根據(jù)熱點(diǎn)研究領(lǐng)域介紹一個(gè)基因，詳細(xì)為您介紹基因基本信息、研究概況和應(yīng)用背景等，助您保持學(xué)術(shù)研究敏銳度，提高科學(xué)研究效率，期待您的持續(xù)關(guān)注哦。今天我們要講的主角是抑癌基因PTEN。

1 PTEN基因研究概況

PTEN是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有雙重特性磷酸酶活性的腫瘤抑制基因，有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶雙重特異性，在細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)控中起著重要作用，自發(fā)現(xiàn)以來(lái)受到眾多學(xué)者的關(guān)注。PTEN脂質(zhì)磷酸酶的活性可使磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）去磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)榱字�酰肌醇二磷酸而失活，繼而抑制Pl3K/AKT通路，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)、調(diào)控細(xì)胞周期。癌細(xì)胞中PTEN功能的喪失幾乎總是導(dǎo)致PIP3的積累和相關(guān)的AKT信號(hào)的激活。癌癥中PI3K途徑效應(yīng)子的下游激活是PTEN缺失最重要的標(biāo)志。然而，PTEN缺失也被證明可以通過(guò)依賴PIP3的信號(hào)激活多種途徑，包括Ras–MAPK、Wnt /β-catenin、Notch、Hippo途徑。

圖1. PTEN抑制PI3K途徑和AKT的下游致癌信號(hào)。通過(guò)使PIP3磷酸化，PTEN阻止了PDK1激活A(yù)KT，從而防止了腫瘤的發(fā)生。

盡管PTEN-PI3K軸已經(jīng)很好地建立了，但是有大量的調(diào)節(jié)機(jī)制可以進(jìn)入PTEN，并且有許多下游機(jī)制可以使PTEN發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致PTEN信號(hào)在癌癥中的復(fù)雜性不斷增加。在這些機(jī)制中，已證明翻譯后修飾（PTM）和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）可精確控制PTEN的穩(wěn)定性，活性和定位。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，蛋白磷酸酶活性和磷酸酶非依賴性功能均在PTEN介導(dǎo)的腫瘤抑制中發(fā)揮作用�？偠�言之，闡明涉及PTEN信號(hào)傳導(dǎo)的新途徑將使我們進(jìn)一步理解和認(rèn)識(shí)PTEN在預(yù)防腫瘤發(fā)生中的作用。

圖2. 細(xì)胞核中PTEN信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜性。

2 PTEN基因編輯小鼠概述

由于PTEN在腫瘤發(fā)生中的重要性，因此已設(shè)計(jì)了許多復(fù)雜的基因工程小鼠模型（GEMM），以闡明“PTEN途徑”促進(jìn)腫瘤發(fā)生的潛在機(jī)制，從而為癌癥預(yù)防和治療提供潛在的治療策略。

通�？梢愿鶕�(jù)對(duì)PTEN的操作水平及其結(jié)果或目標(biāo)將其分為三大類：

（1）PTEN的下調(diào)，單獨(dú)或與另一種抑癌基因的功能喪失或癌基因的功能獲得組合，以加速癌癥進(jìn)展。

（2）PTEN表達(dá)和功能的升高。

（3）與癌癥相關(guān)的PTEN突變的小鼠模型。

圖3. 基因編輯Pten小鼠模型�；�因改造的Pten小鼠模型可以分為六大類：（1）全身性基因敲除；（2）通過(guò)用巨細(xì)胞病毒（CMV）啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的新霉素（neo）盒靶向Pten的內(nèi)含子3來(lái)生成pten亞效等位基因模型（hypomorphic Pten model）。然后將這些Ptenhy/+小鼠與Pten+/-小鼠雜交，以產(chǎn)生PTEN表達(dá)水平降低的小鼠（Pten+/+> Ptenhy/+> Pten+/-> Ptenhy/-）；（3)組織特異性敲除PTEN；（4）復(fù)合小鼠模型：Pten缺失與其他抑癌因子缺失或原癌基因的組合；（5）通過(guò)細(xì)菌人工染色體（BAC）技術(shù)增加PTEN基因座拷貝的表達(dá)或功能;（6）通過(guò)敲入和CRISPR技術(shù)在小鼠中模擬癌癥相關(guān)的Pten突變。

這些GEMM產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)幫助我們更好地了解涉及腫瘤發(fā)生的細(xì)胞和分子機(jī)制。首先，Pten的基因失活是通過(guò)全身敲除技術(shù)實(shí)現(xiàn)的，缺乏組織特異性，Pten的基因失活時(shí)間不受控制。但是，利用組織特異性啟動(dòng)子和Cre介導(dǎo)的重組克服了這些問(wèn)題，并以組織特異性和時(shí)間控制的方式對(duì)PTEN進(jìn)行了遺傳修飾。這些方法讓研究人員得以詳盡的方式研究PTEN失調(diào)在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中的作用，以及以細(xì)胞背景特異性的方式研究。PTEN在GEMM腫瘤發(fā)生中的作用的廣泛功能也提示了藥物開發(fā)的多個(gè)新靶點(diǎn)，為癌癥預(yù)防和治療提供潛在的治療策略。這為患者應(yīng)付由PTEN功能異常驅(qū)動(dòng)的腫瘤以及種系PTEN突變引起的疾病提供了希望。

賽業(yè)生物“紅鼠資源庫(kù)”可以為您提供PTEN全身性敲除小鼠和PTEN條件性敲除小鼠，如有需要，歡迎聯(lián)系我們~

賽業(yè)生物腫瘤模型及藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)

腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，小鼠腫瘤模型是研究腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制、藥物篩選及療效評(píng)價(jià)必不可少的工具。賽業(yè)生物模式動(dòng)物創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺(tái)可以根據(jù)您的需求提供各種有效的腫瘤模型，如傳統(tǒng)免疫缺陷鼠BALB/c nude（裸鼠）和NOD scid、重度免疫缺陷鼠BRGSF和C-NKG、免疫檢查點(diǎn)人源化小鼠、腫瘤細(xì)胞系移植模型、人源腫瘤組織異種移植模型（CDX）、基因修飾模型及表型分析服務(wù)等。我們可以構(gòu)建各類皮下、原位或者轉(zhuǎn)移瘤模型，并針對(duì)相應(yīng)的模型提供高度定制化的體內(nèi)藥效學(xué)服務(wù)，以滿足您的需求。如有需要，歡迎聯(lián)系我們~

☑ 基因編輯大小鼠腫瘤模型

☑ 傳統(tǒng)免疫缺陷小鼠（BALB/c nude、NOD scid）

☑ 重度免疫缺陷小鼠（BRGSF、C-NKG）

☑ 人免疫系統(tǒng)重建小鼠（BRGSF-HIS）

☑ 同源腫瘤移植模型（Syngenic）

☑ 人源腫瘤細(xì)胞系異種移植（CDX）模型

☑ 單免疫檢查點(diǎn)人源化小鼠（hPD-1、hCTLA-4、 hGITR、 hVISTA......)

☑ 雙免疫檢查點(diǎn)人源化小鼠（hPD-1 & hVISTA、 hPD-1 & hCTLA-4、 hCTLA-4 & hLAG3）

參考文獻(xiàn)：

1. Chow JT, Salmena L. Recent advances in PTEN signalling axes in cancer. Fac Rev. 2020;9:31. Published 2020 Dec 23. doi:10.12703/r/9-31.

2. Yu-Ru Lee,Pier Paolo Pandolfi.2019PTEN Mouse Models of Cancer Initiation and Progression.doi: 10.1101/cshperspect.a037283.