腫瘤微環(huán)境：胰腺癌細胞在缺乏能量時分泌神經生長因子 (NGF)

 

 

 
 

胰腺導管腺癌 (PDAC) ，最常見的胰腺癌 (Pancreatic cancer) 類型 ，是最致命的實體腫瘤之一，具有很高的侵襲性。PDAC 治療的不良預后與其獨特而復雜的微環(huán)境和代謝可塑性有關。

 

PDAC 的腫瘤微環(huán)境 (TME) 主要成分是細胞外基質 (ECM)、脈管系統(tǒng)、癌癥相關的成纖維細胞 (CAFs)。PDAC 的 TME 包括了大量的致密的基質成分，例如 CAFs、膠原沉積、透明質酸等細胞外基質，多種免疫細胞，以及大量可溶性免疫抑制因子等。TME 不僅具有高度的免疫抑制作用，還與細胞分泌紊亂有關，并且與神經相互作用。TME 支持腫瘤生長和促進轉移，同時作為藥物傳遞的物理障礙。

 

圖 1. 胰腺癌的腫瘤微環(huán)境^[2]
 
目前，TME 中的一些成分或者通路已經納入 PADC 治療潛在的靶標，例如基質細胞 CAF 和胰腺星狀細胞 (PSC)，基質金屬蛋白酶 (MMPs)、透明質酸等。研究人員也在不斷探索和挖掘 TME 中的機制和新靶點。
 
近日，國頂級期刊 Cell 上刊登了一項非常有趣的研究成果，文章題為 Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer，揭示了胰腺癌細胞在缺乏能量時分泌神經生長因子 (NGF)，驅使神經元細胞軸突分泌絲氨酸，為癌細胞提供代謝支持。這是胰腺癌細胞的一條求生之路，也是受“蒙騙”神經元叛變的機密。
 

圖 2. 文章概要

 

絲氨酸 (Ser) 是多種代謝途徑所必需的，因此它可能成為多種腫瘤細胞生長和存活的限速閥。Ser 還用于生成甘氨酸 (Gly)，Gly 可用于合成蛋白質或谷胱甘肽。神經元會釋放氨基酸衍生的神經遞質，如 Ser 和 Gly。在營養(yǎng)不良的環(huán)境中，PDAC 細胞通過其周圍神經系統(tǒng)的軸突釋放 Ser 和 Gly，增加了神經元可以支持 PDAC 細胞代謝需求的可能性。

 

PDAC 的腫瘤微環(huán)境具有營養(yǎng)不良，結締組織增生，高度神經支配等特點。已有報道，神經支配支持了 PDAC 的發(fā)展。Alec C. Kimmelman 等人發(fā)現(xiàn)，外周軸突釋放氨基酸，如 Ser，支持外源 Ser 依賴性的 PDAC 細胞代謝。
 
PDAC 細胞需要 Ser 來進行高效的 mRNA 翻譯，Ser/Gly 剝奪選擇性地降低了 PDAC 細胞 mRNA 的翻譯效率，導致 ATP 需求下降，進而導致線粒體活性下降。另外，Ser/Gly 剝奪降低了 TCC 和 TCT 絲氨酸密碼子的 mRNA 翻譯效率，且選擇性地允許 NGF 的選擇性翻譯和分泌，以促進腫瘤神經支配。
 
同樣的，在 Ser/Gly 缺乏飲食的情況下，小鼠外源性 Ser 依賴性 PDAC 腫瘤減小，并且在 Ser 受到限制時表現(xiàn)出腫瘤神經支配增加。通過 Trk-NGF 抑制劑 LOXO-101 阻斷代償性神經支配，進一步降低 PDAC 腫瘤的生長。
 
這項研究表明，軸突-癌癥代謝串擾是營養(yǎng)缺乏條件下支持 PDAC 生長的關鍵適應方法。補充了 PDAC 在 TME 中的調控機制，也為 TME 在腫瘤生長中的作用再添一理論依據。
 
原文鏈接：DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.016
 

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縮寫：

TME: Tumor microenvironment

PDAC: Pancreatic ductal adenocarcinoma
ECM: Extracellular matrix

CAF: Cancer-associated fibroblast

PSC: Pancreatic stellate cells
MMPs: Matrix metalloproteinases
NGF: Nerve growth factor
Ser: Serine
Gly: Glycine 
 

參考文獻

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1. Won Jin Ho, et al. Targeting the tumor microenvironment for pancreatic ductal adenocarcinoma therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):527-540.

2. Jia Wu, et al. Dilemma and Challenge of Immunotherapy for Pancreatic Cancer. Dig Dis Sci. 2020 Mar 5. 
3. Won Jin Ho, et al. The tumour microenvironment in pancreatic cancer — clinical challenges and opportunities. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep; 17(9): 527–540.
4. Robert S Banh, et al. Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell. 2020 Nov 25;183(5):1202-1218.e25.
5. Jonas Schnittert， et al.Targeting Pancreatic Stellate Cells in Cancer. Trends Cancer. 2019 Feb;5(2):128-142.
6. Pingping Hou, et al. Tumor Microenvironment Remodeling Enables Bypass of Oncogenic KRAS Dependency in Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2020 Jul;10(7):1058-1077.
7. Abdel N Hosein, et al. Pancreatic cancer stroma: an update on therapeutic targeting strategies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;17(8):487-505.