對抗糖尿病新型藥物研究方向簡單介紹
說到糖尿病藥物，就不得不提一嘴“神藥”二甲雙胍，但除了二甲雙胍，抗糖尿病藥物的研究難道就沒有點新玩意兒？當然有！
糖尿病 (Diabetes) 是一種以高血糖為特征的慢性代謝病，是由于胰島素分泌缺陷或者其生物功能受損所引起的影響人類生活的重大疾病。糖尿病會導致長期的代謝紊亂，會對人體的心臟、血管、神經等各個組織造成慢性損害。目前，全世界約有將近 4.6 億的人患有糖尿病，每年因為糖尿病死亡的人數(shù)約有 5 百萬，預計到 2040 年患病人數(shù)將會達到 6.4 億。隨著糖尿病發(fā)病機制的深入研究，治療糖尿病藥物的研究也逐步過渡到針對新靶點和新作用機制方向。
圖 1. 糖尿病患者估計患病人數(shù)[1]
目前治療糖尿病的藥物主要有胰島素分泌促進劑、胰島素增敏劑和 α-葡萄糖苷酶抑制劑，但它們常具有不同程度的副作用。因此，開發(fā)糖尿病治療新靶點藥物，降低傳統(tǒng)藥物的不良反應是今后的研究方向。下面我們將對抗糖尿病的新型藥物的研究方向做簡單介紹。
1、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 受體激動劑
胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 是一種腸促胰島素，由胰高血糖素原基因轉錄、翻譯及加工而成，主要由分布于空腸、回腸和盲腸的 L 細胞分泌。GLP-1 通過葡萄糖依賴方式作用于胰島 β 細胞，促進胰島素基因的轉錄，增加胰島素的生物合成和分泌，并刺激 β 細胞的增殖和分化，抑制 β 細胞凋亡，從而增加胰島 β 細胞數(shù)量。GLP-1 通過抑制胰高血糖素的分泌，延緩胃排空以及增強飽腹感，從而抑制食欲及攝食等作用機制發(fā)揮降血糖作用。
常見的 GLP-1 受體激動劑有艾塞那肽 (Exenatide)、利拉魯肽 (Liraglutide)。GLP-1 受體激動劑具有多種優(yōu)點，例如在降低血糖的同時能夠改善 β 細胞功能而且不容易引起低血糖。但是，目前大多 GLP-1 受體激動劑均為多肽，不具有口服活性，且體內代謝迅速。因此，研發(fā)非肽類 GLP-1 受體激動劑成為了目前糖尿病研發(fā)的熱點。
2、二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制劑
DPP-4 是一種多功能跨膜糖基化蛋白，主要分布在腎臟，它在體內主要以二聚體形式存在，可特異性識別 GLP-1 的 N 端氨基酸殘基并切除二肽，從而使 GLP-1 的原有功能喪失。
圖 2. GLP-1 相關促腸激素系統(tǒng)以及 DPP-4 的作用機制[9]
目前常見的 DPP-4 抑制劑的有沙格列汀 (Saxagliptin)、西格列汀 (Sitagliptin)、維格列汀 (Vildagliptin)、利格列汀 (Linagliptin)、阿格列汀 (Alogliptin) 5 種。DPP-4 抑制劑不會引起血糖降低和體重增加的不良反應，可單獨使用，對不耐受二甲雙胍 (Metformin)、噻唑烷二酮類藥物的糖尿病有效，或者聯(lián)合其它降糖藥物抗 Ⅱ 型糖尿病。因此，除了針對 GLP-1 開發(fā)小分子激動劑以外，DPP-4 酶的小分子抑制劑也是當前研究的重點。
3、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白 2 (SGLT2) 抑制劑
鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白 (SGLT) 是一類存在于小腸粘膜和腎臟近曲小管中的葡萄糖轉運蛋白家族，借鈉-鉀-ATP 泵所提供的能量轉運葡萄糖，使葡萄糖能夠重新進入血液循環(huán)，完成腎小管對葡萄糖的重吸收，對維持體內的血糖平衡具有關鍵作用。在人體中，SGLT 主要分為 SGLT-1 和 SGLT-2 兩種亞型。SGLT-2 主要分布在腎臟近曲小管 S1 段，其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成 90% 葡萄糖的重吸收。因此，針對 SGLT-2 的選擇性抑制劑，具有降低血糖，維持體內血糖平衡的作用，是新一代的降血糖靶點。
4、Ｇ 蛋白偶聯(lián)受體 119 (GPR119) 激動劑
GPR119 是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體，在人體中，胰島 β 細胞、肝臟和胃腸道內分泌細胞表面均能表達 GPR119。GPR119 通過調節(jié)胰島素分泌和促進腸內 GLP-1 的分泌來發(fā)揮作用，當 GPR119 激活后，G 蛋白的 α 亞基解離，介導細胞內的 cAMP 含量升高以及蛋白激酶 PKA 的活化，引發(fā)一系列級聯(lián)放大反應從而調節(jié)胰島素的分泌，促進血糖平衡。GPR119 促胰島素分泌的作用還具有葡萄糖依賴性。此外，GPR119 還可以促進 GLP-1 的釋放。由于 DPP-4 抑制劑能使 GLP-1 失活，因此 GPR119 和 DPP-4 兩者協(xié)同可以有效的調節(jié)體內血糖平衡。
GPR119 激動劑具有降血糖作用，GPR119 有望成為一個理想的靶點用來開發(fā)抗 Ⅱ 型糖尿病藥物。
5、腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 激動劑
腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 是一種異源三聚體蛋白，由 α、β 和 γ 共 3 個亞單位構成，是 AMP 依賴的蛋白激酶。AMPK 在調節(jié)機體能量代謝平衡方面起重要作用，它在各種代謝相關的器官中表達。在肌肉和肝臟中，AMPK 的活化可以增強葡萄糖的攝取、脂肪酸氧化作用和胰島素敏感性，減少葡萄糖、膽固醇和甘油三酯的產生。
研究表明，抗 Ⅱ 型糖尿病的一線藥物二甲雙胍和羅格列酮對機體代謝的影響部分通過 AMPK 途徑。針對 AMPK 靶點的新一代抗糖尿病藥物已是當前研究的熱點。
圖 4. AMPK 通路示意圖[18]
6、11β-羥基固醇脫氫酶 1 (11β-HSD1) 抑制劑
糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的一類甾體激素，具有調節(jié)糖、脂肪和蛋白質的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克的作用。糖皮質激素能抑制胰島 β 細胞，減少胰島素的分泌。近年研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ 型糖尿病患者體內存在糖皮質激素過量表達的情況。11β-HSD 是糖皮質激素的代謝酶，能催化無活性的皮質酮轉換為有活性的皮質醇，從而提高局部組織的糖皮質激素水平。而且抑制局部 11β-HSD1 的高表達能夠降低糖皮質激素的活性，減少肝糖輸出，從而控制血糖。因此，開發(fā) 11β-HSD1 抑制劑有望成為治療糖尿病和代謝綜合癥的新方向。
7、蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP1B) 抑制劑
蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP1B 屬于蛋白質酪氨酸磷酸酶家族，能夠水解芳香族化合物磷酸基團。如磷酸化酪氨酸 (Phosphotyrosyl, pTyr) 殘基上磷酸根的酶，通過對胰島素受體或其底物上的酪氨酸殘基去磷酸化，負調節(jié)胰島素信號轉導。組織細胞中 PTP1B 過表達降低蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 的活性，使胰島素受體無法與胰島素結合，進而引起胰島素耐受，最終導致 Ⅱ 型糖尿病。PTP1B 有望成為治療糖尿病和肥胖的新靶點。
結語：隨著糖尿病發(fā)病率的逐年上升，人們對于糖尿病的研究也越來越深入，發(fā)現(xiàn)了一些具備降血糖作用的新靶點，而基于這些靶點開發(fā)的抗糖尿病藥物也取得了不錯的成果。新靶點及其藥物被開發(fā)，為預防和治療糖尿病帶來新的希望。
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收集了 400+ 糖尿病相關的活性化合物，為糖尿病的研究提供了有用工具。 |
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39 個氨基酸組成的多肽。它是長效的 GLP-1 受體激動劑，IC50 值為 3.22 nM。 |
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有效，選擇性，可逆，競爭性和具有口服活性的 DPP-4 抑制劑 (Ki = 0.6-1.3 nM)，可用于 Ⅱ 型糖尿病的研究。 |
| 靶向 GLP-1 |
| GLP-1 通過增強胰島素的分泌，以葡萄糖依賴性的方式降低血糖水平，還具有許多調節(jié)和保護作用，GLP-1 受體是糖尿病研究的重要靶標。 |
| 靶向 DPP-4 |
| DPP-4 能使 GLP-1 失活，DPP-4 的抑制可能通過多種作用影響葡萄糖的調節(jié)。 |
| 靶向 SGLT-2 |
| SGLT2 抑制劑能減少腎小管葡萄糖的重吸收，在不刺激胰島素釋放的情況下降低血糖。 |
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GPR119 可以調節(jié)腸促胰島素和胰島素激素的分泌，可能是治療肥胖癥和糖尿病的新靶標。 |
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AMPK 在調節(jié)機體能量代謝平衡方面起重要作用；收集了 40+ 種 AMPK 激動劑，可用于糖尿病新藥的研究。 |
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11β-HSD 是糖皮質激素的代謝酶，抑制 11β-HSD 有益于控制血糖。 |
| 靶向 PTP1B |
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PTP1B 在胰島素信號轉導途徑的負調控中起著重要作用，有望成為治療 Ⅱ 型糖尿病的新靶標。 |
| CCK8 |
| Cell Counting Kit-8，簡稱CCK-8試劑盒或CCK8試劑盒，是一種基于WST-8而廣泛應用于細胞活性和細胞毒性檢測的快速、高靈敏度試劑盒。 |
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縮寫：
GLP-1: Glucagon-like peptide 1
DPP-4: Dipeptidyl peptidase-4
SGLT: Sodium-glucose co-transporter
GPR119: G protein-coupled receptor 119
AMPK: AMP-activated protein kinase
11β-HSD1: 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PTP1B: Protein-tyrosine phosphatase 1B
PTK: Protein tyrosine kinase
參考文獻
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