堿基編輯技術(shù)在降低當(dāng)前昂貴治療成本中的作用

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基因編輯技術(shù)能否有助于將細(xì)胞療法用于治療實(shí)體瘤？珀金埃爾默旗下Horizon Discovery的喬納森·弗蘭普頓 (Jonathan Frampton) 在給Laboratory News的一篇撰文中，介紹了如何利用堿基編輯技術(shù)來降低當(dāng)前昂貴的治療成本，使其成為治療癌癥的主流方法。

開發(fā)同種異體細(xì)胞療法還需解決一些挑戰(zhàn)，包括如何避免破壞患者的免疫系統(tǒng)。

目前有兩種有效的細(xì)胞療法能治療“液體腫瘤”（白血病和淋巴瘤）。諾華研發(fā)的Kymriah和吉利德科學(xué)研發(fā)的Yescarta兩種藥物使用的細(xì)胞均屬于嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞——兩者最初均表現(xiàn)出高反應(yīng)率，這種高反應(yīng)率會(huì)在部分患者中形成持久的臨床反應(yīng)。雖然這些療法的前期效果良好，但如何讓下一代細(xì)胞療法能夠有效治療實(shí)體瘤，仍面臨不少問題。

2019年，美國新增約176,000名液體腫瘤患者，而實(shí)體瘤新增患者約為160萬（幾乎增長10倍）。此外，由于Kymriah和Yescarta 均屬于自體療法（使用患者體內(nèi)的細(xì)胞用于藥物生產(chǎn)），這種個(gè)體的治療成本很高，分別為475,000美元（Kymriah）和373,000美元（Yescarta），這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了大眾可以承受的醫(yī)療預(yù)算范圍。相比之下，如使用一般抗癌藥物，患者每月的花費(fèi)約為10,000 美元。這種情況下，需要作出哪些改變，才能讓細(xì)胞療法成為治療癌癥的主要方法呢？

基因編輯技術(shù)—能否將細(xì)胞療法用于治療實(shí)體瘤？

盡管細(xì)胞療法是一種復(fù)雜的癌癥治療形式，但它可以直接靶向液體腫瘤。細(xì)胞療法可以通過血液進(jìn)入白血病和淋巴瘤細(xì)胞，從而不需要靶向特定的組織或器官，也無需在雜亂無章的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行導(dǎo)航以及長時(shí)間駐留在免疫抑制和缺氧的實(shí)體瘤微環(huán)境中。人們普遍認(rèn)為，需要進(jìn)一步完善細(xì)胞療法才能應(yīng)對(duì)和克服這些挑戰(zhàn)，從而提高患者的生存率。 

避免出現(xiàn)脫靶染色體易位

要增加存活率、增殖率和持久性，需要精確調(diào)節(jié)治療細(xì)胞，這可能涉及對(duì)多個(gè)基因進(jìn)行編輯。雖然普遍使用的基因編輯器CRISPR-Cas 在改變單個(gè)遺傳信息時(shí)具有很強(qiáng)的穩(wěn)健性，但這一過程會(huì)使得DNA雙鏈產(chǎn)生斷裂 (DSB) ，導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)脫靶染色體易位。借助單編輯或雙編輯技術(shù)，在正確的指引和謹(jǐn)慎使用下，就很少會(huì)出現(xiàn)遺傳信息的改變；不過，如需要編輯多個(gè)基因，產(chǎn)生染色體易位和其他遺傳畸變的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加，這種風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)引起致癌細(xì)胞的產(chǎn)生，對(duì)于患者來說這無疑是一種潛在的災(zāi)難。在需要對(duì)一個(gè)或兩個(gè)基因進(jìn)行編輯，如果可以精確地識(shí)別出用于患者治療的已編輯過細(xì)胞，就可避免易位現(xiàn)象。然而，當(dāng)需要編輯的細(xì)胞較多時(shí)，很難精確識(shí)別已編輯細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致致癌易位風(fēng)險(xiǎn)的增加。

堿基編輯器：避免出現(xiàn)雙鏈斷裂

堿基編輯作為基因編輯領(lǐng)域一項(xiàng)相對(duì)較新的技術(shù)，正在受到人們的關(guān)注。堿基編輯器可以在不使用核酸酶來導(dǎo)入DNA 雙鏈斷裂的情況下，持續(xù)高效地在原代細(xì)胞中進(jìn)行基因編輯。利用堿基編輯在DNA中形成一個(gè)缺口（或單鏈斷裂）并借助脫氨酶改變特定的堿基對(duì)，這樣就可以通過在早期編碼外顯子中引入終止密碼子來實(shí)現(xiàn)高效的基因敲除。未來幾年，堿基編輯會(huì)對(duì)細(xì)胞療法的發(fā)展產(chǎn)生更明顯的影響，尤其是對(duì)同種異體細(xì)胞、非自體細(xì)胞治療的發(fā)展的影響。

通用型同種異體細(xì)胞療法？

借助同種異體細(xì)胞療法，可以將健康供體轉(zhuǎn)換為通用型治療細(xì)胞，可以大規(guī)模生產(chǎn)治療細(xì)胞并集中儲(chǔ)存，在治療需要時(shí)可以隨時(shí)獲取。但要開發(fā)同種異體細(xì)胞療法會(huì)面臨一些挑戰(zhàn)，包括如何才能避免破壞患者的免疫系統(tǒng)。為了克服這個(gè)問題，就必須改造現(xiàn)行的同種異體細(xì)胞療法，使其具有隱身模式，在這種模式下，患者的免疫系統(tǒng)將它視為“自我”的一部分。要開發(fā)出這樣的細(xì)胞，需要修改多個(gè)基因，而且這些基因很可能會(huì)被敲除。堿基編輯器將在編輯多個(gè)基因方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，這樣能夠在不使用免疫抑制藥物的情況下，延長同種異體治療細(xì)胞在患者體內(nèi)的存活時(shí)間。

同種異體細(xì)胞療法的供應(yīng)鏈簡(jiǎn)單、易大規(guī)模生產(chǎn)，成本上比自體細(xì)胞療法更低。相關(guān)醫(yī)療經(jīng)濟(jì)研究結(jié)果表明，如果能夠?qū)崿F(xiàn)規(guī)模經(jīng)濟(jì)，同種異體細(xì)胞療法的費(fèi)用可以降到每劑7500美元，毫無疑問這將有助于進(jìn)一步推廣細(xì)胞療法，使其成為主流療法。

推廣細(xì)胞療法

持久臨床反應(yīng)的高效細(xì)胞療法是另一個(gè)可以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。它需要將免疫細(xì)胞的療法在治療液體腫瘤中的成功經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)應(yīng)用于治療實(shí)體瘤，它需要修改免疫細(xì)胞，使其能夠適應(yīng)更為復(fù)雜的實(shí)體瘤微環(huán)境，同時(shí)降低此類療法的成本。這兩個(gè)目標(biāo)都可以通過應(yīng)用高效的基因編輯技術(shù)開發(fā)同種異體細(xì)胞療法來實(shí)現(xiàn)。目前人們正利用CRISPR-Cas進(jìn)行細(xì)胞開發(fā)，隨著安全性不斷提高，未來的同種異體細(xì)胞療法利用堿基編輯器來改變基因信息，將為真正的細(xì)胞療法治療腫瘤帶來雨霖。

作者:  Jonathan Frampton，珀金埃爾默旗下Horizon Discovery業(yè)務(wù)發(fā)展合伙人（Corporate Development Partner）