來自海洋的抗軟組織腫瘤化合物曲貝替定介紹

目前，常用于 STS 的化療藥物為蒽環(huán)類藥物如阿霉素 (ADM)、異環(huán)磷酰胺(IFO) 、環(huán)磷酰胺 (CTX) 、順鉑 (DDP) 等。但是，為了解決部分患者不適合利用蒽環(huán)類和酰胺類藥物治療，或利用這些藥物治療無效的問題，仍需尋找新的藥物治療方案。

曲貝替定 (Trabectedin; ET-743) 是一種從加勒比海被囊動物紅樹海蛸(Ecteinascidia turbinata) 體內(nèi)分離提取出來的烷化劑，是第一個海洋來源的新型抗軟組織腫瘤藥物。很多來源于海洋的天然產(chǎn)物具有非常新穎的化學結(jié)構(gòu)和獨特的藥理作用機制。

曲貝替定是一種四氫異喹啉生物堿，可以通過獨特又多樣的作用機制發(fā)揮抗腫瘤作用 (圖1)。

• 曲貝替定能夠通過結(jié)合 DNA 來阻止細胞分裂：兩個稠合的四氫異喹啉環(huán)與 DNA 小溝的特定序列共價結(jié)合，使 DNA 的雙螺旋產(chǎn)生異常，并干擾 TC-NER 系統(tǒng)中 XPG 蛋白的正常功能，從而誘發(fā) DNA 雙鏈斷裂。

• 曲貝替定可以影響細胞周期和轉(zhuǎn)錄因子表達，導致腫瘤細胞的凋亡。

• 曲貝替定還可以充當腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)節(jié)免疫檢查點激活腫瘤免疫系統(tǒng)，起到腫瘤的免疫治療作用；在小鼠模型中，曲貝替定還可以降低腫瘤組織和血液系統(tǒng)中的單核/巨噬細胞數(shù)量和抑制腫瘤血管生成；

• 低劑量的曲貝替定還可以抑制很多炎癥細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，如 CCL2、CXCL8、IL6、VEGF 等。

參考文獻