外周 CD4+ T 細胞是壓力誘導的情緒障礙的關(guān)鍵介質(zhì)
作者團隊發(fā)現(xiàn)，缺乏 CD4+ T 細胞能保護小鼠免受應(yīng)激誘導的焦慮樣行為，物理應(yīng)激誘導的白三烯 B4 (LTB4) 觸發(fā) CD4+ T 細胞中的嚴重線粒體裂變，進而導致各種行為異常，包括焦慮，抑郁和社交障礙。代謝組和單細胞轉(zhuǎn)錄組學顯示，CD4+ T 細胞衍生的黃嘌呤通過腺苷受體 A1 作用于左側(cè)杏仁核的少突膠質(zhì)細胞。線粒體裂變通過 CD4+ T 細胞中干擾素調(diào)節(jié)因子 1 (IRF-1) 的積累促進嘌呤從頭合成。
一只很焦慮的小鼠
CD4+ T 細胞 & 應(yīng)激誘導的焦慮行為
通過野生型 (WT) 或重組激活基因 1 Rag1-/- 小鼠暴露于電子足部電擊 (ES) 誘導了焦慮小鼠模型。免疫缺陷的 Rag1-/- 小鼠在開放場試驗 (OFT) 中對探索中心區(qū)域和運動的興趣并沒有降低，只有去除 CD4+ T 細胞才能顯著逆轉(zhuǎn)焦慮樣行為。此外，慢性 ES 誘導的焦慮樣行為也需要 CD4+ T 細胞。而 CD4+ T 細胞缺乏也會阻止經(jīng)急性束縛應(yīng)激 (RS) 處理的小鼠發(fā)展為焦慮癥，這表明 CD4+ T 細胞對物理應(yīng)激誘導的焦慮樣行為具有廣泛的影響。將 ES 誘導的小鼠的脾 CD4+ T 細胞過繼轉(zhuǎn)移到 Rag1-/- 小鼠中，在 OFT 中出現(xiàn)焦慮樣行為，且幼稚 CD4+ T 細胞引起的焦慮更為嚴重。
圖1. CD4+T 細胞在應(yīng)激誘導的焦慮樣行為中起重要作用
應(yīng)激誘導外周 CD4+T 細胞線粒體裂變
RNA 轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)，ES 誘導的 CD4+ T 細胞中的大量特異性差異表達基因 (DEG) 編碼線粒體蛋白。另外，用 ES 和 RS 處理的幼稚 CD4+ T 細胞均表現(xiàn)出糖酵解和氧化磷酸化 (OXPHOS) 水平顯著降低的現(xiàn)象。經(jīng) ES 處理的幼稚 CD4+ T 細胞主要表現(xiàn)為點狀線粒體，介導線粒體融合的外膜蛋白 (包括 MFN2 和 MIGA2) 顯著減少�？傊�，在壓力下的 CD4+ T 細胞表現(xiàn)出異常的線粒體形態(tài)和代謝功能障礙。此外，應(yīng)激誘導的 LTB4 觸發(fā)小鼠外周 CD4+ T 細胞的線粒體裂變和焦慮發(fā)作，但潛在機制仍有待進一步研究。
圖 2. 應(yīng)激導致 CD4+ T 細胞代謝紊亂和線粒體裂變
在 Mitoguardin2 KO (Miga2 -/-) 小鼠中，幼稚 CD4+ T 細胞中觀察到了高度破碎的線粒體，分散在 Miga2 -/- 小鼠幼稚 CD4+ T 細胞的細胞質(zhì)中，且行為學實驗表明這些小鼠患有嚴重的抑郁癥，而去除 CD4+ T 細胞使連續(xù)線粒體分裂引起的焦慮癥狀治愈。通過將 Miga2 缺失的幼稚 CD4+ T 細胞過繼轉(zhuǎn)移到受體 Rag1-/- 小鼠進一步證實了這些細胞在焦慮中的重要作用。Miga2 T 細胞條件性敲除 (Miga2 TKO ) 小鼠以及 Mfn1 和 Mfn2 T 細胞條件性雙 KO (Mfn1/2 TKO ) 小鼠實驗表明，是線粒體形態(tài)破壞促進了焦慮行為，而不是 CD4+ T 細胞中某些特定功能的線粒體蛋白。
圖 3. CD4+ T 細胞中的線粒體持續(xù)分裂誘導焦慮樣行為
T 細胞連續(xù)線粒體裂變致嘌呤代謝紊亂
圖 4. CD4+T 細胞中的線粒體裂變導致血清嘌呤的系統(tǒng)性增加
黃嘌呤作用于左側(cè)杏仁核少突膠質(zhì)細胞
通過對 Miga2TKO 小鼠的組織學分析顯示，Miga2TKO 小鼠的左杏仁核明顯更大，并且顯示出更高數(shù)量的非神經(jīng)元細胞。單細胞 RNA 測序發(fā)現(xiàn)，腺嘌呤和黃嘌呤通過四種受體亞型 (A1, A2A, A2B, A3) 啟動生理功能。由于神經(jīng)元上腺苷受體的缺陷，作者團隊分析了 WT，Miga2 -/- 和經(jīng) anti-CD4 (αCD4) 處理的 Miga2 -/- 小鼠的杏仁核中每個非神經(jīng)元細胞的轉(zhuǎn)錄組，結(jié)果表明黃嘌呤直接觸發(fā)少突膠質(zhì)細胞的增殖。特異性地敲降左杏仁核少突膠質(zhì)細胞的 A1受體，Miga2 -/- 小鼠焦慮樣癥狀消失�？傊�，由 Miga2 -/- T 細胞引起的過量黃嘌呤通過左杏仁核中的 A1 受體作用于少突膠質(zhì)細胞，并促進焦慮樣行為。
圖 5. CD4+ T 細胞衍生的黃嘌呤通過 Ador A1 作用于杏仁核的少突膠質(zhì)細胞
線粒體裂變促進黃嘌呤在 CD4 + T 細胞中從頭合成
圖 6. CD4T 細胞中線粒體裂變促進嘌呤從頭合成途徑
線粒體裂變通過促進 IRF-1 積累，導致黃嘌呤過量
圖 7. 積累的 IRF-1 控制 CD4+ T 細胞中的嘌呤合成和焦慮樣行為原文：Fan KQ, et al. Cell. 2019 Oct 31;179(4):864-879.e19.
小 M 的思考：
本文表明外周 CD4+ T 細胞是壓力誘導的情緒障礙的關(guān)鍵介質(zhì)。相信這項發(fā)現(xiàn)對各種精神性疾病和代謝性疾病藥物的研發(fā)具有深遠的意義。
相關(guān)產(chǎn)品：
Forodesine hydrochlorideForodesine hydrochloride (BCX-1777) 是一種高效且特異性的嘌呤核苷磷酸化酶 (PNP) 抑制劑，可通過提高 dGTP 水平來誘導慢性淋巴細胞白血病患者的白血病細胞凋亡。
