缺氧誘導(dǎo)因子 HIF在細(xì)胞代謝中的作用

瀏覽次數(shù)：1779　發(fā)布日期：2021-10-13　來(lái)源：MedChemExpress

氧氣對(duì)于人類以及地球上其他絕大多數(shù)生物的重要性是不言而喻的，我們可以幾天不吃飯不喝水，卻一分鐘也離不開(kāi)氧氣，我們需要氧氣參與體內(nèi)物質(zhì)的代謝，提供能量。因此，細(xì)胞和機(jī)體對(duì)氧氣濃度的感知也必然是生命的基本功能，但細(xì)胞對(duì)氧氣的感受機(jī)制在最近 10 年才逐漸研究清楚。William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞對(duì)氧氣濃度感知的感受器，并揭示了其具體的調(diào)控機(jī)制。

細(xì)胞感受氧氣的機(jī)制

細(xì)胞對(duì)氧氣感知的關(guān)鍵分子是缺氧誘導(dǎo)因子 HIF，HIF 是低氧相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子，能促進(jìn)各種應(yīng)對(duì)低氧的基因表達(dá)，在腫瘤發(fā)生、血管增殖、無(wú)氧代謝等細(xì)胞基本代謝調(diào)節(jié)中的發(fā)揮重要作用。

在氧氣濃度較高時(shí)，HIF-1α 在細(xì)胞內(nèi)被泛素化后經(jīng)過(guò)蛋白酶水解，細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到 HIF-1α 的存在。HIF-1α 泛素化是通過(guò)脯氨酸羥化酶將其脯氨酸羥化，而后被泛素化酶 von Hippel-Lindau (VHL) 識(shí)別，從而被泛素化降解。羥化本質(zhì)上是氧化，脯氨酸羥化酶需要氧氣作為底物，缺乏氧氣，則導(dǎo)致 HIF-1α 泛素化無(wú)法進(jìn)行。同樣，細(xì)胞中 VHL 失活，HIF-1α 即使在高氧濃度下也無(wú)法被泛素化降解，積聚在細(xì)胞內(nèi)。積聚的 HIF-1α 與另一種 HIF 分子 ARNT (HIF-1β) 結(jié)合，從而形成啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄活性的 HIF 復(fù)合物。在細(xì)胞核中，HIF-1 復(fù)合物與缺氧反應(yīng)基因啟動(dòng)子區(qū)域上的缺氧反應(yīng)原件 HRE 結(jié)合，募集其他轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而引發(fā)組織細(xì)胞的一系列缺氧適應(yīng)反應(yīng)。

圖1. HIF-1α 調(diào)節(jié)機(jī)制^[6]

細(xì)胞中氧調(diào)節(jié)與疾病的關(guān)系

實(shí)體腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中逐漸擴(kuò)大，宿主血管不能滿足其生長(zhǎng)需求，從而形成一種缺氧的惡性微環(huán)境，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，HIF-1 在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的氧穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用，可通過(guò)不同途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，使腫瘤適應(yīng)新的微環(huán)境。在低氧環(huán)境中， HIF-1α 是促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的主要調(diào)節(jié)因子，在多種癌細(xì)胞中都存在 HIF-1α 過(guò)表達(dá)的情況。

此外，氧調(diào)節(jié)機(jī)制在慢性腎功能衰竭，心腦血管疾病，缺氧性肺動(dòng)脈高壓等疾病中也發(fā)揮重要作用。

小 M 的小思考：
為了方便廣大科研工作者研究，MCE 可提供多種氧氣感應(yīng)相關(guān)的小分子化合物，氧感應(yīng)化合物庫(kù)（Oxygen Sensing Compound Library），該庫(kù)包括缺氧、氧化應(yīng)激等氧感應(yīng)信號(hào)通路相關(guān)的產(chǎn)品，主要靶向 HIF/HIF Prolyl-Hydroxylase、E1/E2/E3 Enzyme、Reactive Oxygen Species（ROS）、NF-κB 等靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)
[1] Semenza, G.L, et al. Hypoxia-inducible nuclearfactors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietingene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

[2] Wang, G.L., et al. Hypoxia-inducible factor 1 is abasic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

[3] Maxwell, P.H., et al. The tumour suppressorprotein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis.Nature, 399, 271-275

[4] Mircea, I., et al. HIFa targeted for VHL-mediated destruction byproline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

[5] Jakkola, P.,et al. Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindauubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292,468-472

[6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. Nobel Prize.org. Nobel Media AB2019. Wed. 9 Oct 2019.

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