免疫抑制作用的轉(zhuǎn)錄抑制分子
科研人員發(fā)現(xiàn)：社交失敗導(dǎo)致了小鼠焦慮行為，進而抑制了化療藥物的治療過程，加速了腫瘤的發(fā)展。在正常小鼠中，人為給予外源性糖皮質(zhì)激素會使得 Tsc22d3(一個具有很強免疫抑制作用的轉(zhuǎn)錄抑制分子)在腫瘤浸潤樹突細胞(TIDC)的表達上調(diào)，進而通過改變 TIDC 的功能和轉(zhuǎn)錄組降低 I 型干擾素反應(yīng)及 IFN-γ+T 細胞的活化。反之，條件性敲除小鼠 DC 細胞的 Tsc22d3 基因，即使施加 SD 預(yù)處理或人為給予外源性糖皮質(zhì)激素，小鼠仍然可保持對化療及免疫治療的敏感性。
Figure 1. SD 加速腫瘤的發(fā)生發(fā)展
研究同時發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇是精神壓力對機體抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵負調(diào)控因素，也是精神壓力誘導(dǎo)局部和全身免疫抑制狀態(tài)的重要介質(zhì)。進一步研究顯示在小鼠模型中施加糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或 DC 特異性 Tsc22d3 的缺失可有效逆轉(zhuǎn)精神壓力或糖皮質(zhì)激素對腫瘤治療結(jié)果的負面影響。因此，該項研究證明精神壓力等應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素的迅速上升和 Tsc22d3 上調(diào)可以削弱抗癌療法誘導(dǎo)的免疫監(jiān)視作用，并提示糖皮質(zhì)激素及其下游效應(yīng)分子 Tsc22d3 可能作為“免疫檢查點”，中和或阻斷其作用可能有效地提高抗癌治療的療效。
Figure 2. 精神壓力調(diào)節(jié)腫瘤浸潤樹突狀細胞的功能
更重要的是，研究還顯示在多種癌癥包括消化道癌癥、肺癌及黑色素瘤患者中也發(fā)現(xiàn)血漿皮質(zhì)醇水平及 TSC22D3 在循環(huán)白細胞中的高表達與患者的消極情緒密切相關(guān)，這一現(xiàn)象也預(yù)示較差的預(yù)后及生存率。值得一提的是糖皮質(zhì)激素通常在癌癥治療期間用作聯(lián)合用藥, 以控制化療導(dǎo)致的一些副作用。該研究結(jié)果提示，外源性糖皮質(zhì)激素可能會影響抗癌治療的效果，而干擾內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的增加或直接阻斷糖皮質(zhì)激素受體可能有助于提高化療和免疫療法的功效。
Figure 3. TSC22D3 對多種癌癥的影響
小M 的小思考
該研究從“精神應(yīng)激調(diào)控抗腫瘤免疫”的全新角度深入探索了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)交互作用的分子機制，為腫瘤防治提供全新的理論依據(jù)、潛在的治療靶點及可行的治療策略。
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doi: 10.1038/s41591-019-0566-4
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