Nature Reviews文獻解析-治療抵抗和肥胖背景下的腫瘤脂肪酸代謝

瀏覽次數(shù)：947　發(fā)布日期：2021-10-22　來源：麥特繪譜

眾所周知，脂肪酸代謝通過增強脂質(zhì)合成、儲存和分解代謝來維持腫瘤發(fā)生、進展以及治療抵抗。最近，膜脂肪酸組成（如飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸比例）在促進細胞存活以及脂毒性限制和鐵死亡等方面的作用越來越受到重視。除此之外，現(xiàn)在研究已明確，腫瘤細胞在脂肪酸代謝方面表現(xiàn)出可塑性，對瘤外和全身代謝信號(如肥胖和腫瘤治療)作出反應(yīng)，以促進侵略性、治療抵抗相關(guān)疾病發(fā)展。本研究闡述了與治療抵抗相關(guān)的細胞脂肪酸代謝變化，以及肥胖相關(guān)宿主脂肪酸代謝變化影響局部腫瘤微環(huán)境進而改變癌細胞行為，同時出現(xiàn)潛在的新的代謝脆弱性。

一、脂肪酸代謝途徑

脂肪酸代謝以多種方式影響癌細胞生物學(xué)，特別是膜脂質(zhì)合成，甘油磷脂和信號中間體，如4,5-二磷酸磷脂酰肌醇、二�；视�(DAG)和磷脂均可促進有絲分裂和/或致癌信號。細胞脂肪酸代謝包括多種代謝途徑。癌細胞可以從細胞外獲得FAs，包括通過內(nèi)吞溶酶體處理的脂蛋白(如乳糜微粒、VLDL和LDL)、游離FAs和通過巨胞飲作用獲得的FAs，這些都是細胞內(nèi)FA池的關(guān)鍵輸入。細胞內(nèi)FAs來源包括從頭合成FA、脂滴脂解和脂吞噬、甘油磷脂水解。從頭合成FA是通過乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶催化，利用非脂質(zhì)底物如胞外乙酸鹽、葡萄糖和氨基酸(包括谷氨酰胺)合成棕櫚酸酯。脂解和脂吞噬則動員以甘油三酯形式儲存在脂滴中的FAs。而脂滴吞噬的分子調(diào)控尚不清楚。

FAs通過長鏈�；o酶A合成酶轉(zhuǎn)化為脂肪酸�；o酶A而被激活從而成為一系列反應(yīng)底物。脂酰輔酶A可以通過硬脂酰輔酶A或delta-5 (FADS1)和delta-6 (FADS2) FA等去飽和酶作用去飽和或通過超長鏈FA (VLCFA)酶的作用伸長，從而生成單不飽或多不飽和FAs，用于合成更復(fù)雜的脂類（包括膜甘油磷脂）。

FA-CoA可以通過線粒體和過氧化物酶體氧化作用被分解為細胞提供能量。VLCFA-CoA通過過氧化物酶體β-氧化處理產(chǎn)生乙酰肉堿和較短的酰基肉堿，它們是線粒體氧化的底物。長鏈FA(LCFA)- CoAs通過肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)體系進入線粒體，CPT由CPT1（肉堿-酰基肉堿轉(zhuǎn)移酶）和CPT2組成，而短鏈和中鏈FA-CoAs通過被動擴散進入。飽和脂肪酸輔酶A通過�；o酶A脫氫酶、烯酰輔酶A水合酶、羥基�；o酶A脫氫酶和3-酮�；o酶A硫解酶組合進行氧化，這些過程構(gòu)成β-氧化。不飽和脂肪酸輔酶的雙鍵必須通過Δ3， Δ2-烯基-輔酶A異構(gòu)酶(ECI)和2,4-二烯基-輔酶A還原酶1 (DECR1)等輔助途徑去除，才能進入β-氧化。這些反應(yīng)產(chǎn)生用于三羧酸循環(huán)的乙酰輔酶A以及為電子傳遞鏈提供燃料的FADH2和NADH。

二、腫瘤脂質(zhì)和脂肪酸代謝途徑

癌細胞細胞膜特征是單不飽和脂肪酸�；�(MUFA)側(cè)鏈與飽和脂肪酸酰基(SFA)側(cè)鏈比例以及MUFA與多不飽和脂肪酸酰基(PUFA)側(cè)鏈比值增加，從而降低脂毒性和對鐵死亡的敏感性。這些特征是通過一系列機制，包括LDL受體（LDLR）、脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白（FATP）和CD36以及其他促進細胞內(nèi)脂肪酸庫的機制，從血流和微環(huán)境中增加攝取細胞外FAs的結(jié)果。腫瘤細胞也會通過乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FAS)利用一系列非脂質(zhì)底物產(chǎn)生棕櫚酸酯增加脂肪酸從頭合成。細胞內(nèi)FAs可通過脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL)、激素敏感脂肪酶(HSL)和單酰甘油脂肪酶(MAGL)催化脂滴脂解和脂吞噬從而被動員。游離FAs也通過甘油磷脂經(jīng)磷脂酶As和Bs生成溶血磷脂進而水解而釋放。FAs通過長鏈�；鵆oA合成酶(ACSL)轉(zhuǎn)化為脂肪酸�；鵆oAs (FA-CoAs)而被激活。FA-CoAs可以通過硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)或FA去飽和酶(FADS)作用而去飽和，或通過極長鏈脂肪酸酶(ELOVLs)而延長，從而增加MUFA-CoAs。這些FA-CoAs可用于脂滴中甘油脂合成和甘油磷脂合成或通過溶血磷脂酰轉(zhuǎn)移酶(LPLAT)酰化溶血磷脂合成甘油磷脂以維持細胞膜穩(wěn)態(tài)。

FA-CoAs可被線粒體和過氧化物酶體氧化。VLCFA-CoAs通過過氧化物酶體氧化產(chǎn)生底物供線粒體氧化。LCFA- CoAs通過CPT1轉(zhuǎn)運到線粒體，而短鏈和中鏈FA-CoAs則被動運輸穿過細胞膜。飽和FA-CoAs直接進入β-氧化，而不飽和FA-CoAs (unfA -CoAs)的雙鍵在進入β-氧化之前，通過ECI和DECR1等途徑被去除。這些反應(yīng)為電子傳遞鏈(ETC)提供燃料�？偟膩碚f，過氧化物酶體β-氧化在癌細胞中降低可能是由于極長鏈PUFA-CoAs水平降低，而長鏈PUFA-CoA β-氧化增加導(dǎo)致PUFAs相比于MUFAs水平降低。

三、治療抵抗中脂肪酸代謝

腫瘤脂質(zhì)組概念反映了從癌細胞行為到瘤外環(huán)境的變化，包括治療耐受的癌細胞，因為它們迅速適應(yīng)以提高生存和轉(zhuǎn)移。重要的是，一系列癌癥治療的耐藥性與腫瘤細胞脂肪酸代謝變化有關(guān)。

化學(xué)療法

長期以來，腫瘤細胞對化療藥物的響應(yīng)和耐藥性一直與細胞膜脂質(zhì)組成改變有關(guān)。然而，將腫瘤脂質(zhì)代謝與耐藥聯(lián)系起來的臨床數(shù)據(jù)尚不充足。根據(jù)現(xiàn)有臨床前數(shù)據(jù)，耐藥癌細胞株特征之一是膜脂質(zhì)雙分子層流動性降低。由于流動性降低，通過被動擴散和/或內(nèi)吞作用的藥物攝取可能會中斷。此外，它還能增強抗去垢劑膜結(jié)構(gòu)域的形成，從而激活膜結(jié)合ATP結(jié)合盒(ABC)多藥外排轉(zhuǎn)運體，如ATP依賴轉(zhuǎn)位酶(也稱為p糖蛋白；ABCB1)，從而導(dǎo)致多藥耐藥表型，影響化療以外其他抗癌藥物藥效。有趣的是，膜流動性的藥理學(xué)調(diào)節(jié)(如補充多不飽和脂肪酸)可以改變ABCB1介導(dǎo)的藥物外排，表明臨床脂質(zhì)修飾劑或飲食干預(yù)可能是一種有前途的化學(xué)增敏策略。

脂滴積累是化療耐藥腫瘤細胞株的另一個特征，但其研究較少。有趣的是，triacsin C（一種長鏈脂肪�；o酶A合成酶（ACSL）抑制劑）可以抑制脂肪酸激活，進而阻止脂滴生成。triacsin C可以增加體外和小鼠移植結(jié)直腸癌化療敏感性。脂滴在營養(yǎng)脅迫條件下作為脂肪酸氧化的額外脂質(zhì)來源，或作為隔離疏水性藥物的“庫”，可直接促進化療耐藥。

放射治療

抗放射治療的腫瘤細胞系通常具有脂肪酸氧化程度及CPT1A表達同時增加的特點，類似于化療耐藥。在肺癌細胞中發(fā)現(xiàn)，與單一放療相比，放療聯(lián)合使用依托莫西可進一步降低脂滴數(shù)量和大小。臨床上抗放射治療中脂肪酸氧化和CPT1A表達增加可用腫瘤CPT1A表達水平較高的鼻咽癌患者放療后總生存期較低所佐證。在頭頸部鱗狀細胞癌同基因細胞系中，已經(jīng)報道除脂肪酸氧化外的其他代謝過程也有助于放射抵抗產(chǎn)生。與敏感細胞相比，抗放射細胞表現(xiàn)出脂肪酸攝取減少和葡萄糖攝取增強。這些抗放射細胞FAS表達升高導(dǎo)致葡萄糖合成脂肪酸和內(nèi)源性脂肪酸氧化增加。

靶向治療

生物靶向治療：研究發(fā)現(xiàn)HER2信號激活FAS的表達和/或活性以驅(qū)動腫瘤細胞增殖，并且這些途徑之間存在雙向調(diào)控。FAS抑制被認為是抑制臨床前腫瘤模型HER2靶向治療曲妥珠單抗或拉帕替尼獲得性耐藥的合理策略。與化療耐藥性類似，通過藥物抑制PI3K途徑存活的癌細胞中脂滴大小、數(shù)量、脂肪酸氧化均增加，維持了細胞存活和腫瘤生長。HER2靶向治療后，乳腺癌組織CD36被明顯誘導(dǎo)，CD36水平較高的腫瘤患者臨床預(yù)后較差，表明脂肪酸攝取和代謝參與耐藥產(chǎn)生。

脂肪酸氧化也是熱休克蛋白90 (HSP90)靶向抑制的一種適應(yīng)性生存途徑。臨床上luminespib與脂肪酸氧化抑制劑哌克昔林聯(lián)合治療，可協(xié)同降低前列腺癌細胞系的生存能力，并對患者來源的腫瘤外植體具有顯著療效。有趣的是，這種組合可能通過調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)活性氧水平來減弱熱休克反應(yīng)(一種已知的耐藥介質(zhì))。

內(nèi)分泌靶向治療：與它們的合成代謝作用一致，雌激素和雄激素等性激素對其靶組織以及激素依賴性乳腺癌和前列腺癌中的脂質(zhì)代謝產(chǎn)生深遠影響。內(nèi)分泌療法(針對性激素產(chǎn)生或作用)在治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病中反映出乳腺癌和前列腺癌細胞對激素信號通路的生存依賴性。然而，產(chǎn)生抗藥性也是常見的。在乳腺癌和前列腺癌體外和小鼠模型研究中，脂質(zhì)調(diào)控劑(如CPT1或FAS抑制劑)與內(nèi)分泌療法聯(lián)合研究顯示出很好的應(yīng)用前景，但這些結(jié)果缺乏臨床支持，特別是乳腺癌。

四、肥胖與腫瘤進展

對于治療中發(fā)生的關(guān)鍵代謝轉(zhuǎn)換、此類轉(zhuǎn)換事件的可塑性以及在更復(fù)雜的微環(huán)境中腫瘤異質(zhì)性的代謝影響，仍需要詳細的機制進行解釋。比如肥胖對腫瘤的影響，據(jù)報道肥胖患者的癌癥進展存在改變，包括治療耐藥性的發(fā)展。這種情況下，腫瘤脂肪酸代謝適應(yīng)“宏觀層面”的宿主屬性，并在局部微環(huán)境層面影響疾病行為。

宿主生理學(xué)

肥胖人群中許多癌癥的風(fēng)險和與癌癥相關(guān)的死亡率發(fā)生改變，這一結(jié)論得到一系列臨床前癌癥模型的數(shù)據(jù)支持。不過，肥胖患者癌癥生存率降低相關(guān)機制尚不明確，但已提出包括高胰島素血癥、低度炎癥、脂肪因子水平改變、高血糖和血脂異常等觀點。然而，缺乏證據(jù)表明這些機制中的任何一種都是肥胖患者可行的治療靶點。

最近一項研究報告腫瘤微環(huán)境脂肪酸水平受癌細胞脂肪酸代謝影響，從而改變CD8⁺ T細胞的活性。腫瘤細胞和微環(huán)境中免疫細胞對脂肪酸可用性和競爭維持腫瘤的生長，然而，與循環(huán)脂肪酸缺乏聯(lián)系。肥胖中游離脂肪酸可用性是復(fù)雜的，研究一致報道，肥胖患者血漿游離脂肪酸總水平?jīng)]有增加，且與BMI無關(guān)。肥胖患者癌細胞可用脂肪酸增加來自于含脂蛋白的TAGs，而不是來自于脂肪衍生的游離脂肪酸。肥胖患者癌癥存活率降低的假設(shè)機制(包括脂肪酸的可獲得性，假設(shè)胖是一種同質(zhì)環(huán)境)包括高胰島素血癥、低度炎癥、脂肪因子水平改變、高血糖和血脂異常�？梢钥隙ǖ氖悄[瘤行為受到宿主生理嚴重影響，因此，肥胖對全身代謝驅(qū)動和物質(zhì)可用性具有很大影響。

脂肪-腫瘤相互作用

肥胖和腫瘤生物學(xué)改變之間常見機制是局部(基質(zhì))脂肪細胞和癌細胞之間的相互作用。在疾病不同階段，許多腫瘤組織與脂肪組織共存。脂肪細胞是脂肪組織中最主要的細胞類型，與腫瘤-脂肪細胞界面遠端的脂肪細胞相比，那些緊密定位于腫瘤附近的脂肪細胞更小。這表明腫瘤清除了附近的脂肪細胞，已有體外研究證明脂肪細胞衍生的脂肪酸確實在癌細胞中積累。

腫瘤會影響腫瘤周圍脂肪細胞導(dǎo)致表型改變(癌癥相關(guān)脂肪細胞)。體內(nèi)環(huán)境受局部和全身信號(包括腫瘤相關(guān)信號)的影響，導(dǎo)致前列腺周圍脂肪組織的脂質(zhì)通量和其他脂質(zhì)屬性發(fā)生改變。在體外，脂肪細胞可以影響癌細胞行為。許多脂肪細胞衍生的因子已被報道介導(dǎo)這些效應(yīng)，包括脂肪因子、脂肪細胞因子、激素、蛋白酶和脂質(zhì)。本研究證明，脂肪細胞脂解對于脂肪細胞介導(dǎo)的乳腺癌細胞增殖效應(yīng)是必需的。脂肪細胞衍生脂肪酸在癌細胞中積累是由于脂肪酸攝取相關(guān)蛋白水平的增加所促進，這些蛋白是脂肪細胞促生長效應(yīng)所必需的。脂肪細胞衍生的脂肪酸可以作為底物在癌細胞中合成和儲存脂質(zhì)。

脂肪細胞對癌細胞的促生長和遷移作用涉及線粒體脂肪酸氧化。脂肪細胞刺激多種癌細胞中長鏈脂肪酸氧化，與CPT1A 4或CPT1B蛋白水平增加有關(guān)。雖然有越來越多的證據(jù)表明脂肪細胞在腫瘤微環(huán)境中是活躍的參與者，但許多研究需要剝奪/添加脂肪細胞的體外實驗中探索這種關(guān)系。肥胖脂肪細胞的脂肪酸代謝是否會改變癌細胞生物學(xué)，而不同于瘦型脂肪細胞所觀察到的結(jié)果。已有研究證明，與瘦型脂肪細胞培養(yǎng)的癌細胞相比，肥胖脂肪細胞培養(yǎng)(體外模型或來自高脂肪飲食肥胖小鼠脂肪組織)可以促進癌細胞脂肪酸氧化、脂質(zhì)儲存、細胞增殖和遷移。通過靶向患者生理特點，包括改變脂肪組織生長因子和激素信號，可能對癌癥控制包括肥胖刺激的癌癥進展進行有效干預(yù)。

肥胖和治療抵抗

肥胖與一系列癌癥治療的臨床生存率較差有關(guān)。從機制上講，這種聯(lián)系可能是多因素的，一些差異與肥胖對藥物動力學(xué)和代謝的系統(tǒng)性影響、由于健康狀況較差而減少劑量、或由于體重增加而缺乏劑量調(diào)整等有關(guān)。此外，許多藥物在脂肪細胞中被隔離和代謝，增加的脂肪細胞大小和缺氧會減少血液流動性并導(dǎo)致炎癥加劇，從而可能限制高脂肪患者藥物暴露的有效水平。然而，藥物可用性和劑量因素不能完全解釋肥胖治療耐藥性。

越來越多的證據(jù)表明脂肪細胞驅(qū)動的機制與獲得性治療抵抗有關(guān)。癌細胞刺激脂肪細胞脂解和脂肪酸轉(zhuǎn)移到癌細胞，脂肪細胞刺激癌細胞脂肪酸攝取和氧化，以及治療抵抗細胞的脂肪酸代謝特征，包括脂肪酸氧化增加、脂滴擴張和膜成分變化，這些特征表明在肥胖環(huán)境下，癌細胞脂肪酸代謝驅(qū)動治療抵抗。重要的是，脂肪細胞促進治療抵抗的作用在肥胖供者脂肪細胞中更明顯。飲食誘導(dǎo)的乳腺癌肥胖模型進一步支持了這一觀點，該模型腫瘤細胞脂肪生成和脂肪分解增強，增加對阿霉素的耐藥性。因此，可以想象，在脂質(zhì)豐富的肥胖環(huán)境中腫瘤脂肪酸代謝活動增強可能在肥胖誘導(dǎo)的治療抵抗中發(fā)揮了核心作用。

五、小結(jié)

近年來，人們越來越認識到脂肪酸代謝對腫瘤進展的深刻影響，包括維持氧化還原應(yīng)激中脂肪酸穩(wěn)態(tài)，從而防止鐵死亡以及影響膜流動性和滲透性以促進運動和轉(zhuǎn)移。脂肪酸代謝的許多變化也與獲得性治療抵抗有關(guān)，包括與肥胖相關(guān)的耐藥性，并可能闡釋肥胖患者中癌細胞行為變化。最近許多靶向脂肪酸代謝以克服治療抵抗的研究指出，在肥胖和代謝功能障礙的情況下，靶向策略聯(lián)合可能是未來一種可行方法。此外，如果協(xié)同靶向策略在臨床實踐中得到有效應(yīng)用，在這些研究中使用更復(fù)雜的三維和患者衍生模型系統(tǒng)和臨床標(biāo)本是至關(guān)重要的。最后，本研究認為，可將腫瘤基因組分類與環(huán)境因素(包括飲食和全身代謝)結(jié)合起來，進而改善患者預(yù)后，設(shè)計更全面的精準醫(yī)療策略。

六、繪譜幫你測

腫瘤脂肪酸代謝的重要性越來越受到關(guān)注，本研究闡述了與治療抵抗相關(guān)的細胞脂肪酸代謝變化，以及肥胖相關(guān)宿主脂肪酸代謝變化對癌細胞行為改變的影響。通過檢測游離脂肪酸和脂質(zhì)來表征機體的脂質(zhì)代謝，對探索疾病的發(fā)病機理、疾病診斷和治療干預(yù)具有重要意義。麥特繪譜擁有成熟的基于LC-MS/MS的定性和定量平臺能夠檢測多種生物樣本中多種游離脂肪酸。其中Q600、Q300全定量代謝組、宏代謝組等方法可包含60+種脂肪酸，詳情歡迎咨詢麥特繪譜熱線400-867-2686。

參考文獻

Andrew J. Hoy, et al. Tumour fatty acid metabolism in the context of therapy resistance and obesity. Nat Rev Cancer. 2021. doi: 10.1038/s41568-021-00388-4.

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