自噬的基本介紹和分類及調(diào)節(jié)自噬的方法

自噬?

生物體需要通過不斷合成和降解物質(zhì)來維持自身的內(nèi)穩(wěn)態(tài)（Homeostasis）。細胞內(nèi)物質(zhì)的降解主要通過兩種途徑進行：泛素化蛋白酶體途徑（Ubiquitin-proteasome system, UPS）和自噬溶酶體途徑（Autophagy-lysosome pathway, ALP），后者即是我們耳熟能詳?shù)淖允桑ˋutophagy）。自噬是細胞利用溶酶體將自身物質(zhì)降解使之得以循環(huán)利用的現(xiàn)象。

自噬的分類

根據(jù)捕獲待降解物質(zhì)（Cargo）的不同方式，自噬可以分為三大類：大自噬（Macroautophagy）、小自噬（Microautophagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（Chaperone-mediated autophagy, CMA），見示意圖^[1]。

圖1. 自噬分類示意圖

2.1 小自噬（Microautophagy）

小自噬通過溶酶體膜的內(nèi)陷或突起直接將待降解的底物包裹進溶酶體內(nèi)進行降解。小自噬分為非選擇性（Non-selective）小自噬和選擇性（Selective）小自噬；前者在哺乳動物細胞中被發(fā)現(xiàn)，主要通過溶酶體膜內(nèi)陷吞噬可溶性物質(zhì)；后者主要在酵母中被發(fā)現(xiàn)，通過溶酶體膜向外突起捕獲待降解的各種細胞器。

2.2 分子伴侶介導(dǎo)的自噬（Chaperone-mediated autophagy, CMA）

CMA 捕獲待降解蛋白的過程需要一種特殊的蛋白-分子伴侶（Chaperone）的參與。分子伴侶通過特殊的結(jié)構(gòu)域識別目標(biāo)蛋白并將其轉(zhuǎn)運到溶酶體內(nèi)進行降解。

2.3 大自噬（Macroautophagy）

與前面兩種自噬方式不同，大自噬的發(fā)生需要從頭合成一個特殊的膜結(jié)構(gòu)-自噬體（Autophagosome）。包裹了待降解底物的自噬體形成之后，與溶酶體融合形成自噬溶酶體（Autolysosome），進行底物的降解。大自噬包括非特異性（Non-specific）大自噬和特異性（Specific）大自噬；前者是由于細胞壓力狀態(tài)（饑餓）誘導(dǎo)產(chǎn)生的，對于壓力狀態(tài)下細胞存活的維持具有重要意義；后者是指在本底水平發(fā)生的，負責(zé)一些大分子及細胞器等復(fù)雜結(jié)構(gòu)的降解，以維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

在三大類自噬形式中，大自噬是最主要，也是研究得最多的形式。事實上，沒有特殊說明的情況下，我們所提到的自噬均是指大自噬。

自噬的底物

自噬是生物體內(nèi)物質(zhì)降解的主要途徑之一。很多生物大分子、細胞器及其他復(fù)雜結(jié)構(gòu)均可通過自噬發(fā)生降解^[2-3]。通過自噬產(chǎn)生的降解產(chǎn)物可用于新一輪的物質(zhì)合成原料。

3.1 生物大分子

最為我們所熟知的自噬功能，即是營養(yǎng)或能量缺乏誘導(dǎo)的自噬在降解蛋白質(zhì)中的重要作用。自噬不但可以通過小自噬、大自噬和 CMA 降解可溶性的單體蛋白，也可以通過選擇性大自噬降解在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中聚集成團的蛋白聚集體（Aggrephagy）。此外，脂質(zhì)（lipophagy）、糖類等生物大分子的降解也通過自噬發(fā)生。

3.2 細胞器

很多功能異常或由于其它原因需要被及時清除的細胞器也通過自噬降解。線粒體自噬（Mitophagy）可以通過大自噬（Macromitophagy）和小自噬（Micromitophagy）兩種形式降解;過氧化物酶體自噬（Pexophagy）也包括大自噬（Macropexophagy）和小自噬（Micropexophagy）; 細胞核自噬（piecemeal microautophagy of nucleus, PMN）通過小自噬形式發(fā)生。此外，自噬還可以介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Reticulophagy）、核糖體（Ribophagy）等的降解。

3.3 其它復(fù)雜結(jié)構(gòu)

除了降解生物大分子和細胞器之外，自噬還可以降解侵入到細胞內(nèi)的病原體(Xenophagy），礦物質(zhì)（如鐵絡(luò)合物，F(xiàn)erritinophagy），胰島細胞分泌的顆粒（Crinophagy）等。

圖2. 自噬分類示意圖

      自噬對于壓力狀態(tài)下細胞存活、細胞器的大小、細胞內(nèi)膜系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)等生物學(xué)過程均有重要意義。自噬的異常與很多人類疾病相關(guān)，如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝類疾病、癌癥等。目前，大量藥物通過靶向調(diào)節(jié)自噬相關(guān)信號通路在臨床發(fā)揮重要作用。例如治療糖尿病的一線藥物 Metformin 通過激活 AMPK 信號通路調(diào)節(jié)自噬，達到降血糖的療效；雷帕霉素通過抑制 mTOR 調(diào)節(jié)自噬，在臨床發(fā)揮包括免疫抑制劑在內(nèi)的多種功效。這提示我們，更多調(diào)節(jié)自噬的小分子化合物有望在上述疾病的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域及臨床應(yīng)用方面做出貢獻。

參考文獻

[1] Antioxid Redox Signal.2014 Jan 20;20(3):460-73.PMID: 23725295.

[2] Cell Mol Life Sci. 2012Apr;69(7):1125-36. PMID: 22080117.

[3] Nat Rev Mol Cell Biol.2015 Aug;16(8):461-72. PMID: 26177004. 

相關(guān)產(chǎn)品：

Rapamycin：是一種有效且特異性的 mTOR 抑制劑，作用于 HEK293 細胞，抑制 mTOR，IC₅₀ 為0.1 nM。Rapamycin 與 FKBP12 結(jié)合且抑制mTORC1。Rapamycin還是一種自噬 (autophagy)激活劑。

Autophagy Compound Library：A uniquecollection of 507 small molecule compounds with biological activity used forautophagy research and associated assays.