丘腦環(huán)路調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生促進(jìn)記憶提取和對(duì)抗焦慮樣行為

文章概述

成年海馬神經(jīng)發(fā)生在記憶和情緒處理中起重要作用，海馬新生神經(jīng)元在DG中產(chǎn)生、成熟并整合到現(xiàn)有環(huán)路中，并且這個(gè)過(guò)程由神經(jīng)環(huán)路的活動(dòng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。目前的研究主要關(guān)注神經(jīng)環(huán)路調(diào)控神經(jīng)發(fā)生的某一階段，例如干細(xì)胞分裂、神經(jīng)前體細(xì)胞分化或者未成熟神經(jīng)元存活等等。然而，目前尚不清楚對(duì)神經(jīng)環(huán)路修飾的海馬新生神經(jīng)元對(duì)動(dòng)物行為記憶的影響。

2022年5月6日，美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）宋娟課題組博士后李亞?wèn)|、羅艷佳等人在Nature Neuroscience上發(fā)表了題“Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior”的最新研究，揭示了下丘腦后部核團(tuán)乳頭上核（SuM）調(diào)控成年海馬神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)記憶提取和對(duì)抗焦慮的新機(jī)制。
 

 

核心觀點(diǎn)

該研究聚焦于SuM-DG環(huán)路修飾的ABN及其發(fā)育的不同階段，通過(guò)光纖記錄、光遺傳、化學(xué)遺傳、膜片鉗和譜系示蹤等方法，揭示了SuM-DG環(huán)路修飾成年海馬新生神經(jīng)元，促進(jìn)記憶提取和對(duì)抗焦慮。
 

研究結(jié)果分析

1. 作者以前的研究發(fā)現(xiàn)，SuM神經(jīng)元投射密集支配DG中成熟的顆粒細(xì)胞（GC），但SuM-DG 投射是否與神經(jīng)干細(xì)胞（rNSCs）形成功能連接尚不清楚。作者使用了共聚焦成像和3D重建方法，證明了SuM神經(jīng)元與DG中rNSCs存在連接，通過(guò)膜片鉗和光遺傳技術(shù)表明SuM-DG投射谷氨酸能從而激活rNSCs并促進(jìn)rNSCs分裂。
 

 

SuM-DG投射谷氨酸能激活rNSCs并促進(jìn)rNSCs分裂

2. 為了研究環(huán)路修飾對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生的影響，作者通過(guò)譜系示蹤、光遺傳和化學(xué)遺傳等方法，發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)發(fā)生起始階段，SuM神經(jīng)元通過(guò)谷氨酸能誘導(dǎo)rNSCs的活化，并促進(jìn)rNSCs分裂產(chǎn)生新的rNSCs和神經(jīng)前體細(xì)胞。

 

激活SuM神經(jīng)元促進(jìn)rNSCs和神經(jīng)前體細(xì)胞的產(chǎn)生

3.接下來(lái)檢測(cè)SuM GABAergic在新生神經(jīng)元調(diào)節(jié)中發(fā)揮的作用。作者發(fā)現(xiàn)使用光遺傳激活SuM GABAergic神經(jīng)元能夠促進(jìn)神經(jīng)前體分化，增加新生神經(jīng)元數(shù)量并促進(jìn)樹(shù)突發(fā)育，敲除Vgat后該效應(yīng)消失。結(jié)果表明SuM GABAergic傳遞調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞分化和早期未成熟神經(jīng)元發(fā)育。

 

SuM GABAergic傳遞調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞分化和早期未成熟神經(jīng)元發(fā)育

4.由于成熟的 GC 接收雙 SuM GABAergic/glutamatergic輸入，作者想知道成年新生神經(jīng)元（ABN）是否也接收雙輸入。通過(guò)使用光遺傳和膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)，DG中ABN接受GABAergic/glutamatergic雙輸入，且在ABN發(fā)育未成熟晚期階段，光遺傳激活SuM能夠增加未成熟神經(jīng)元、新生神經(jīng)元以及樹(shù)突棘的數(shù)量。結(jié)果表明SuM神經(jīng)元促進(jìn)晚期階段成年新生未成熟神經(jīng)元的成熟和樹(shù)突棘發(fā)育。

 

SuM神經(jīng)元促進(jìn)晚期階段成年未成熟神經(jīng)元的成熟和樹(shù)突棘發(fā)育

5. 已有研究ABN 活動(dòng)對(duì)記憶和情緒行為至關(guān)重要，作者接下來(lái)檢測(cè)ABN活性對(duì)動(dòng)物行為學(xué)的影響。作者選擇性激活SuM環(huán)路修飾的 ABN后進(jìn)行新異位置識(shí)別（NPR）和場(chǎng)景性恐懼記憶（CFC）實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NPR 測(cè)試中的辨別率和CFC中Freezing time增加，表明SuM 修飾的ABN的激活提高記憶性能。

 

激活SuM環(huán)路修飾的ABN改善記憶表現(xiàn)

6. 為了檢測(cè)SuM修飾的ABN在調(diào)節(jié)情緒處理中的作用，通過(guò)光遺傳和化學(xué)遺傳分別調(diào)控SuM環(huán)路修飾的ABN，并分別進(jìn)行了曠場(chǎng)、O迷宮和強(qiáng)迫游泳測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SuM環(huán)路修飾的ABN活動(dòng)，可進(jìn)一步促進(jìn)記憶提取，對(duì)抗焦慮樣行為。

 

SuM環(huán)路修飾的ABN活動(dòng)可促進(jìn)記憶提取和抗焦慮樣行為

7. 有研究表明SuM 神經(jīng)元的放電增加是對(duì)新異環(huán)境的反應(yīng)，作者接下來(lái)檢測(cè)新奇環(huán)境是否可以調(diào)節(jié)SuM-DG神經(jīng)元的活動(dòng)。使用光纖記錄方法（瑞沃德R820三色多通道光纖記錄系統(tǒng)）檢測(cè)SuM-DG神經(jīng)元投射的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在豐富環(huán)境（EE）中，小鼠SuM神經(jīng)元活性顯著增加。

瑞沃德R820三色多通道光纖記錄系統(tǒng)

便捷高效 擴(kuò)展性強(qiáng)
數(shù)據(jù)可視化 靈敏度高
 

 

SuM-DG神經(jīng)元在EE中活性增高

8. 由于 SuM 神經(jīng)元對(duì)新異環(huán)境具有高度反應(yīng)性，作者接下來(lái)檢測(cè)新異環(huán)境是否誘導(dǎo)這一反應(yīng)所必需的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)SuM 消融后，EE誘導(dǎo)的神經(jīng)反應(yīng)和ABN介導(dǎo)的行為改善被消除。
 

 

消融SuM后EE誘導(dǎo)的神經(jīng)反應(yīng)和ABN介導(dǎo)的行為改善被消除

總結(jié)
該研究解決了一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題，即刺激神經(jīng)環(huán)路是否能夠產(chǎn)生足夠的神經(jīng)源性效應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)海馬體依賴性行為�？偟膩�(lái)說(shuō)，本文發(fā)現(xiàn)了SuM-DG神經(jīng)環(huán)路通過(guò)GABAergic/ glutamatergic輸入調(diào)控海馬ABN發(fā)育的全過(guò)程，并且提出了激活SuM-DG環(huán)路修飾的ABN能夠調(diào)控記憶和對(duì)抗焦慮的重要觀點(diǎn)。

光纖記錄可以檢測(cè)神經(jīng)核團(tuán)及環(huán)路的信號(hào)變化，有助于探究腦區(qū)上下游投射及神經(jīng)元活性與行為學(xué)的關(guān)系。瑞沃德R820三色光纖記錄系統(tǒng)兼具數(shù)據(jù)采集及數(shù)據(jù)分析功能，紅綠熒光自由采集，同時(shí)兼具行為視頻與熒光數(shù)據(jù)同步記錄分析功能，讓實(shí)驗(yàn)更為高效。