抗體藥研發(fā)熱度不減，NHP持續(xù)緊缺，PK分析替代動物模型如何選擇

近年來，在腫瘤治療領(lǐng)域，創(chuàng)新型抗體類藥物的研發(fā)持續(xù)增長。
 
2022年AACR（美國癌癥研究協(xié)會）和 ASCO（美國臨床腫瘤學會）年會^[1,2]，先后于4月和6月在美國舉行，來自國內(nèi)的各類藥企爭相呈現(xiàn)了其最新前沿成果。從今年這兩個全球最具影響力的腫瘤科學盛會數(shù)千篇摘要海報來看，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和雙特異性抗體已成為了腫瘤創(chuàng)新療法的最值得關(guān)注的藥物。隨著全球各大藥企爭相開發(fā)創(chuàng)新型抗體藥物，給腫瘤患者改善治療情況也帶來了積極利好。

然而，創(chuàng)新型抗體藥物的開發(fā)同樣面臨著不可避免的極高開發(fā)風險。如何以更優(yōu)的成本進行更精準的，更具臨床轉(zhuǎn)化價值的創(chuàng)新型抗體藥物開發(fā)，一直是行業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點。

為更好指導和促進雙特異性抗體和ADC藥物的研究和開發(fā)， 國家藥監(jiān)局藥品審評中心也分別于今年4月和7月后發(fā)布了《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》征求意見稿^[3]和《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）》^[4]。

兩份征求意見稿所提到的首次人體臨床試驗的起始劑量FIH和藥代動力學PK，均是在遵循一般藥物研發(fā)原則及規(guī)律的基礎(chǔ)上，對于創(chuàng)新型抗體藥物的研究和開發(fā)特別需要關(guān)注的問題。

為了更科學和更穩(wěn)妥地擬定首次人體臨床試驗的起始劑量，更精準地預測分析臨床藥物藥代動力學，精準預測藥代動力學PK的臨床前動物性模型對此必不可缺。

對于治療性抗體，特別是IgG類抗體，測定臨床前PK相關(guān)數(shù)據(jù)，非人靈長類動物（NHP）模型一直是可準確預測臨床PK相關(guān)數(shù)據(jù)的可靠模型。然而，NHP模型的使用會產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟成本以及相關(guān)試驗的重大倫理問題，不是早期藥物篩選階段的理想模型。

特別是在近兩年，隨著全球新冠疫情爆發(fā)，抗病毒藥物和疫苗的加速開發(fā)對NHP動物帶來了巨大的需求。再疊加上近年來本就日趨火熱的全球生物制藥，使得NHP食蟹猴的價格更是火速躥升，已呈現(xiàn)出現(xiàn)嚴重緊缺的局面。今年年初美國FDA更是發(fā)布行業(yè)指南，建議非臨床試驗尋求替代動物模型以緩解NHP供應(yīng)緊張困境^[5]。

由于小鼠與人體在遺傳機理和生理表征上的相似性，基因組改造技術(shù)成熟和世代周期短等特點，已被普遍用于早期的大規(guī)模篩選抗體候選分子。

由于FcRn-Fc結(jié)合的物種相似性，普通野生型小鼠模型，無法獲得可靠的臨床相關(guān)PK數(shù)據(jù)。為獲得更高臨床相關(guān)性IgG類抗體PK數(shù)據(jù)，同時減少對NHP模型的依賴，人源化FcRn轉(zhuǎn)基因小鼠模型將以更經(jīng)濟的成本，為獲取精準可預測的PK臨床相關(guān)數(shù)據(jù)提供理想方案，為治療性抗體候選分子體內(nèi)藥效研究以及優(yōu)化設(shè)計加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)化。

目前，來自國內(nèi)外的多家藥企，包括輝瑞，強生，羅氏和賽諾菲等，已在用人源化FcRn轉(zhuǎn)基因小鼠模型來參與基于IgG或Fc結(jié)構(gòu)域的創(chuàng)新型抗體藥物PK分析。特別是，來自賽諾菲的一份系統(tǒng)性研究結(jié)果^[6]，更是詳細研究對比了食蟹獼猴和人源化FcRn在創(chuàng)新型單抗和多抗PK分析方面的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，人源化FcRn Tg32小鼠模型可替代NHP，用于可靠預測創(chuàng)新型抗體臨床PK數(shù)據(jù)。

杰克森實驗室，憑借其經(jīng)典的hFcRn Tg32小鼠模型及其衍生品系，以及基于該特色品系的抗體藥效評估服務(wù)平臺，已在小鼠模型抗體藥物PK分析方面具有行業(yè)領(lǐng)先的服務(wù)能力。

為進一步幫助降低治療性抗體開發(fā)風險，杰克森實驗室中國子公司杰克森艾特生物科技（北京）有限公司 產(chǎn)品經(jīng)理，陳連彬 博士 近日在線分享了主題為使用人源化FcRn小鼠模型降低治療性抗體開發(fā)風險的在線公開講座。更多講座具體內(nèi)容，歡迎掃描海報二維碼或點擊閱讀原文來收看。
 
參考資料：
1.    AACR Annual Meeting 2022 | April 8-13, 2022 | New Orleans
2.    Program Guide – ASCO Meeting Program Guide
3.    關(guān)于公開征求《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》意見的通知 (cde.org.cn)
4.    關(guān)于公開征求《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）》意見的通知 (cde.org.cn)
5.    Nonclinical Considerations for Mitigating Nonhuman Primate Supply Constraints Arising from the COVID-19 Pandemic | FDA
6.    Valente D, Mauriac C, Schmidt T, et al. Pharmacokinetics of novel Fc-engineered monoclonal and multispecific antibodies in cynomolgus monkeys and humanized FcRn transgenic mouse models[C]//MAbs. Taylor & Francis, 2020, 12(1): 1829337.