從不同角度解析免疫治療的應(yīng)答機制

01

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免疫檢查點阻斷（ICB）的抗腫瘤免疫療法對可切除腫瘤治療的主要優(yōu)勢包括：（1）連接腫瘤和引流淋巴結(jié)的淋巴管完整性得以保持，從而能夠啟動新的T細胞反應(yīng)；（2）ICB誘導(dǎo)的腫瘤內(nèi)T細胞擴增及其浸潤邊界可增強對腫瘤的局部控制；（3）免疫功能不會因之前的化療和放療治療而受到影響，在頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中該療法也表現(xiàn)出巨大的潛力。

本文研究者對接受PD-1單一抗體以及PD-1和CTLA-4聯(lián)合抗體新輔助免疫治療前后的HNSCC患者進行系統(tǒng)單細胞和深度TCR測序，對HNSCC患者的腫瘤浸潤和循環(huán)系統(tǒng)免疫單細胞數(shù)據(jù)進行了深入的動力學(xué)分析，確定了治療后顯著性擴增的TCR克隆型（Tx-E TCRs），結(jié)合scTCR-seq數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)治療前這些擴增細胞特異性富集在ITGAE+CD8和Cycling CD8細胞群，與非擴增型T細胞相比，發(fā)現(xiàn)擴增型T細胞高表達組織駐留記憶T細胞（Trm）特異的基因，表明在早期新輔助免疫治療過程中CD8 Trm通過促進CD8 T細胞與腫瘤細胞的粘附、誘導(dǎo)T細胞介導(dǎo)的效應(yīng)功能，以及招募其他的免疫細胞群響應(yīng)免疫治療。在治療2周后，活化的T細胞與克隆擴增的細胞顯著性富集于同一個細胞群（CD38+CD8 細胞群）進一步流式分選血液中的細胞群，發(fā)現(xiàn)PD-1在該細胞群中高表達，然而只有PD-1+KLRG1-的CD8 T細胞頻率與病理反應(yīng)密切相關(guān)，該結(jié)果說明PD-1+CD8 T細胞分化狀態(tài)對ICB響應(yīng)的重要性。

總的來說該文章詳細闡述了新輔助免疫治療在早期腫瘤治療中的免疫分子動態(tài)變化圖譜，揭示了早期免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵Trm基因表達程序及血液循環(huán)系統(tǒng)在免疫治療中的重要功能，為T細胞靶向免疫療法、CAR-T細胞治療及癌癥疫苗開發(fā)提供新的理論指導(dǎo)。

02

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭國驥/韓曉平團隊再次發(fā)表重磅文章：小鼠發(fā)育及成熟細胞圖譜

該團隊繼2018年在Cell 發(fā)表首個小鼠細胞圖譜和2020年Nature 發(fā)表首個人類細胞圖譜之后，再次利用自主研發(fā)的Microwell-seq高通量單細胞分析平臺對小鼠胚胎發(fā)育及成熟的多個組織器官進行研究，包含胚胎期E10.5、E12.5、E14.5，出生后P0、P10、P21及6-10周，組織涵蓋神經(jīng)、呼吸、消化、循環(huán)、泌尿、生殖等系統(tǒng)。

該研究結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)建立了轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，識別譜系特異的和跨譜系共有的表達模式，文章中還結(jié)合已發(fā)表數(shù)據(jù)整合了無脊椎動物和脊椎動物的發(fā)育圖譜，分析了跨物種的譜系共有調(diào)控元件，該研究提出譜系發(fā)育是一個轉(zhuǎn)錄混亂度逐漸下降，譜系特異性逐漸顯現(xiàn)的過程，該研究的大量工作為理解哺乳動物的發(fā)育過程提供參考，同時為細胞命運決定研究提供新的見解。

03

單細胞在研究中地位的跨越--從篩選到驗證一網(wǎng)打盡

單細胞高分辨率區(qū)分靜脈內(nèi)皮和動脈內(nèi)皮。內(nèi)皮細胞是血管最內(nèi)側(cè)的組成細胞，在身體的各個組織器官中無處不在，很多BSL4高致病病毒能夠侵染內(nèi)皮細胞導(dǎo)致嚴重的血管病變，但其血管類型的侵染向性和分子細節(jié)并不清楚，研究血管內(nèi)皮細胞的難點是其多樣性，不同組織的內(nèi)皮細胞在基因表達和功能上都有所不同。

本文作者開發(fā)了將多能干細胞快速高純度分化動脈和靜脈特異性內(nèi)皮細胞的方法，并用單細胞轉(zhuǎn)錄組對純度進行驗證，體外功能實驗和體內(nèi)實驗也驗證了獲得的動脈和靜脈細胞的差異及形成三維血管能力，進一步采用病毒侵染分化的動脈和靜脈細胞，確定了實驗用的兩種病毒通過EFNB2侵染動脈細胞的傾向性。

該工作開發(fā)了新的快速特異分化動脈和靜脈內(nèi)皮細胞的方法，為血管內(nèi)皮相關(guān)疾病研究提供了新的手段，也為多能干細胞精細的定向誘導(dǎo)分化提供新的可能性。

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一個發(fā)生突變的單細胞如何演變?yōu)榍忠u性腫瘤的呢？

美國加州大學(xué)Jonathan S. Weissman研究團隊將基于單細胞RNA-seq的進化譜系示蹤系統(tǒng)引入KP小鼠模型中，連續(xù)并全面監(jiān)測了一個攜帶致癌突變的單細胞演變?yōu)榍忠u性腫瘤的全過程，揭示罕見的亞克隆可以通過獨特的轉(zhuǎn)錄程序驅(qū)動腫瘤擴張。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)腫瘤通過典型、獨特的進化軌跡發(fā)展，干擾額外的腫瘤抑制因子可以加速腫瘤的進展。

該研究以前所未有的規(guī)模和分辨率重建了從單一轉(zhuǎn)化細胞到復(fù)雜、侵襲性腫瘤群體的腫瘤演化全過程。

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scRNA+scATAC揭示體外分化人造血祖細胞過程中關(guān)鍵分子JUNB調(diào)控EHT

研究人員首先將hPSC向HPC分階段分化體系中的三類細胞進行純化，通過bulk多組學(xué)推斷各階段形式功能的轉(zhuǎn)錄因子，因為用于實驗的HSPC是生血細胞（HEC）誘導(dǎo)形成的干細胞，HEC的特性直接影響HSPC的生成效率和是否具有移植重建能力及淋系分化潛能，因此作者采用scRNA-seq + scATAC-seq技術(shù)鑒定了體外分化產(chǎn)生的HEC群體，并將其與體內(nèi)發(fā)育的HEC進行了轉(zhuǎn)錄組差異比較，發(fā)現(xiàn)體外生成的HEC增殖能力強，但動脈內(nèi)皮基因表達不足，增強HEC的動脈內(nèi)皮特征將有助于提高HPC的分化潛能。

結(jié)合bulk組學(xué)中的ATAC-seq和組蛋白修飾結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子JUNB的基因與MYB、RUNX1等重要造血調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子類似，利用敲除和回補實驗發(fā)現(xiàn)JUNB通過結(jié)合RUNX1、CD44調(diào)控內(nèi)皮-造血轉(zhuǎn)變（EHT）。

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