文獻解讀：蘇州大學團隊揭開抑郁癥如何影響抗病毒免疫力的具體機制

良好的情緒對于保持健康的身體狀態(tài)十分重要。近年來，抑郁癥已成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，它不同于普通的情緒波動和短暫的情緒反應，當抑郁癥反復發(fā)病并達到中度或重度時，可能會成為一個嚴重的健康問題。約15%的重度抑郁癥（MDD）患者最終死于自殺。

抑郁癥不僅會影響患者的生活質量，還會誘發(fā)或加重其他相關疾病。以往的研究發(fā)現，抑郁癥與SARS-CoV-2和HIV感染后的疾病進展有關，而重度抑郁癥患者感染帶狀皰疹病毒的風險更高，表明這種疾病可能會增加患者對病毒感染的易感性。然而，抑郁癥如何影響抗病毒先天免疫信號，目前還不清楚。

 

近日，蘇州大學的研究團隊闡明了抑郁癥誘導的抗病毒免疫功能障礙的機制。重要的是，他們發(fā)現鎮(zhèn)痛藥物美普他酚可增強抑郁癥患者的抗病毒免疫力。這項研究成果于7月12日發(fā)表在《Cell Research》雜志上。

研究材料與方法
在這項研究中，研究人員采集了重度抑郁癥患者的血液樣本，并建立了抑郁癥小鼠模型。同時，他們使用了Ahi1^-/-小鼠和Otud1^-/-小鼠（其中Otud1^-/-小鼠由賽業(yè)生物提供）。通過qRT-PCR、Western blot和RNA測序分析進行差異基因表達分析。通過TCID50分析和病毒斑塊實驗分析病毒感染情況。

技術路線

01抑郁癥導致巨噬細胞中的AHI1減少

02AHI1缺乏減弱IFN-I信號傳導和抗病毒免疫力

03AHI1招募OTUD1來維持Tyk2蛋白的水平

04抑郁癥促進AVP的分泌，進而抑制AHI1的表達

05美普他酚可促進AHI1表達并增強抗病毒免疫力

研究結果
1.AHI1缺乏會減弱抗病毒免疫力
抗病毒先天免疫是抵御病毒感染的第一道防線。機體在感染后，先天免疫細胞的模式識別受體（PRR）可識別病毒的病原相關分子模式（PAMP），誘導I型干擾素（IFN-I）表達。以往的研究發(fā)現，Abelson輔助蛋白整合位點1（AHI1）蛋白的缺乏與抑郁癥有關。這種蛋白不僅存在于下丘腦和杏仁核中，還存在于巨噬細胞等多個細胞類型中。

研究人員發(fā)現，重度抑郁癥患者外周血單核細胞和巨噬細胞中的AHI1表達減少，同樣的，在抑郁癥小鼠模型的肺和肝組織中也表現出AHI1表達量降低。在AHI1敲除（Ahi1^-/-）小鼠中，研究人員發(fā)現這種小鼠更容易被病毒感染，而且表現出更嚴重的組織損傷。這些結果表明，抑郁癥可能是通過減少身體多個組織內AHI1的表達來削弱宿主的抗病毒能力。

研究人員進一步探討了AHI1缺乏如何影響抗病毒先天免疫力。測序結果發(fā)現，AHI1缺乏顯著降低了干擾素刺激基因（ISG）的表達，這表明AHI1可以調控IFN-I誘導的信號強度以及細胞抗病毒活性。Ahi1^-/-小鼠多個組織中的ISG基礎表達比對照小鼠低得多，而抑郁癥小鼠模型的ISG基礎表達和IFN-I誘導表達水平也顯著降低（圖1）。這些結果揭示了AHI1在維持IFN-I信號傳導中的關鍵作用，AHI1缺乏會減弱抗病毒先天免疫力。
 

圖1 AHI1缺乏減弱了IFN-I信號傳導和抗病毒先天免疫力

2.AHI1調控IFN-I信號傳導的機制
之后，研究人員探索了AHI1調控IFN-I信號傳導的機制。他們發(fā)現，AHI1能夠嚴格調控細胞中Tyk2蛋白的表達水平。Tyk2是Janus激酶（JAK）家族的一員，Tyk2被認為是IFN-I信號激活中的關鍵成分。通過對潛在的與AHI1相互作用蛋白的質譜分析，研究人員注意到了去泛素化酶OTUD1，敲除OTUD1顯著抑制了AHI1介導的Tyk2蛋白的表達上調現象（Otud1^-/-小鼠由賽業(yè)生物提供），進一步分析表明，OTUD1以AHI1依賴的方式調控Tyk2蛋白的泛素化修飾，進而維持Tyk2蛋白的穩(wěn)定性。

激素和內分泌功能的改變對重度抑郁癥的發(fā)展至關重要。因此，后續(xù)分析的重點放在激素上。他們發(fā)現，抑郁癥會促進下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）系統(tǒng)分泌精氨酸加壓素（AVP），導致外周血中AVP水平顯著升高。AVP下調小鼠體內AHI1的表達。AHI1減少破壞了OTUD1與Tyk2的結合，進而促進了Tyk2的泛素化和降解，抑制了IFN-I信號傳導并最終減弱了宿主的抗病毒先天免疫。

3.美普他酚可增強抗病毒免疫力
在篩選了一些臨床藥物后，研究人員發(fā)現鎮(zhèn)痛藥物美普他酚（meptazinol）可以顯著促進巨噬細胞中Ahi1 mRNA的表達。同時，美普他酚可上調AHI1和Tyk2蛋白的水平，并促進ISG的表達。這些結果表明，美普他酚通過促進AHI1表達上調Tyk2蛋白水平，從而增強宿主的IFN-I信號傳導和抗病毒活性。

研究人員接著在抑郁癥小鼠模型上開展了體內實驗。在注射美普他酚后，發(fā)現小鼠體內的AHI1和Tyk2蛋白表達量上調，且ISG表達量上調，抑郁癥小鼠能夠更好地抵御病毒攻擊。由此可見，在抑郁癥小鼠中使用美普他酚可在很大程度上挽救抑郁癥介導的抗病毒免疫抑制。

研究結論

圖2 抑郁癥介導的抗病毒免疫功能障礙的模型

總的來說，這項研究揭示了抑郁癥促使AVP升高，誘導巨噬細胞中AHI1減少，進而破壞了去泛素化酶OTUD1介導的Tyk2蛋白的穩(wěn)定性，減弱了IFN-I信號傳導和宿主抗病毒免疫防御（圖2）。重要的是，研究還發(fā)現美普他酚能夠上調AHI1表達，并增強抑郁癥個體的抗病毒免疫力。這項研究為提高抑郁癥患者的抗病毒免疫力和改善其生活質量提供了新策略。
 

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發(fā)育生物學、免疫系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、信號轉導、視力/眼睛

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C57BL/6J-Otud1^em1Cya
品系編號：
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產品編號：
S-KO-13526
應用方向：
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品系名稱：
C57BL/6N-Otud1^em1(flox)Cya
品系編號：
CKOCMP-71198-Otud1-B6N-VA
產品編號：
S-CKO-15020
應用方向：
心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、脂肪組織、蛋白質代謝、水解酶