采用組織切片多組學(xué)揭秘肺腺癌分子分型

2. 腫瘤間RNA和蛋白質(zhì)相關(guān)性研究

為了比較7472個(gè)共檢測(cè)基因的RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，計(jì)算腫瘤中基因級(jí)RNA：腫瘤間蛋白相關(guān)性。中位基因相關(guān)性為0.47，84%的基因呈正相關(guān)(圖2A)。APOLLO隊(duì)列的中位基因相關(guān)性與LUAD CPTAC隊(duì)列相似。獨(dú)立LUAD隊(duì)列之間的基因級(jí)RNA：蛋白質(zhì)相關(guān)性值呈顯著正相關(guān)(圖2 B)。高相關(guān)性基因富集于細(xì)胞粘附和RAS信號(hào)通路，低相關(guān)性基因富集于翻譯起始和氧化磷酸化(圖2C)。其后，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了免疫富集的LUAD腫瘤與高純度腫瘤相比，其RNA和蛋白質(zhì)水平具有更大的變異性(圖2D)。

圖2 基因、腫瘤RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)的相關(guān)性

3. 轉(zhuǎn)錄和蛋白決定患者存活率

通過MFS（無轉(zhuǎn)移生存率），確定了560個(gè)“存活蛋白”和155個(gè)“存活RNA”顯著相關(guān)。所有共表達(dá)的蛋白質(zhì)和RNA都與 MFS風(fēng)險(xiǎn)比顯著相關(guān)（圖3A）。將生存蛋白和相應(yīng)的對(duì)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比作為權(quán)重組合成蛋白生存特征，發(fā)現(xiàn)這些蛋白總表達(dá)可通過OS（患者總生存率）和MFS區(qū)分患者（圖3B)。存活基因組之間的基因RNA：蛋白質(zhì)相關(guān)性存在顯著差異（圖3C）。又通過CPTAC和APOLLO隊(duì)列驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)LUAD患者的OS和MFS可通過獨(dú)立隊(duì)列的蛋白和RNA表達(dá)來預(yù)測(cè)(圖3D，3E)。
 

圖3 RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)決定患者生存

4. LUAD的蛋白質(zhì)基因組分型

通過RNA表達(dá)將腫瘤劃分為TRU、PI和PP亞型，這些亞型存在不同組織學(xué)特征TRU（腺泡）、PI（實(shí)體）(圖4A)。整合RNA、蛋白質(zhì)和磷酸化數(shù)據(jù)分析，在各亞型中確定了不同的過表達(dá)通路，TRU蛋白分泌及脂肪、肌肉形成的發(fā)育通路過表達(dá)，PI炎癥和干擾素-γ信號(hào)通路過表達(dá)，PP增殖相關(guān)通路過表達(dá)(圖4B)。比較腫瘤亞型與患者生存結(jié)局，發(fā)現(xiàn)表達(dá)亞型、組織學(xué)亞型與MFS顯著相關(guān)(圖4C)。

圖4 分子亞型特征和生存結(jié)果

5. LUAD亞型的綜合網(wǎng)絡(luò)建模

利用磷酸化修飾組學(xué)和已知激酶底物互作推斷腫瘤中的激酶活性，確定各亞型激酶活性富集評(píng)分(圖5A)。然后，將已知的激酶底物、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)和蛋白通路互作等信息整合到分型特異性網(wǎng)絡(luò)模型中，發(fā)現(xiàn)PI的網(wǎng)絡(luò)特征是驅(qū)動(dòng)IFN-γ信號(hào)傳導(dǎo)和炎癥分子互作，TRU是EGFR信號(hào)過度活躍，PP是在免疫冷微環(huán)境中細(xì)胞周期和糖酵解生物過程增強(qiáng)(圖5)。
 

圖5 各亞型的蛋白質(zhì)基因組網(wǎng)絡(luò)特征

  小編小結(jié)  

該研究報(bào)道了來自美國肺腺癌的蛋白質(zhì)基因組學(xué)特征，通過分子分型擴(kuò)展了疾病病因，并將RNA和蛋白的表達(dá)相關(guān)性與腫瘤免疫含量聯(lián)系起來，綜合分析揭示了分子亞型之間患者生存特征和治療干預(yù)靶點(diǎn)。