藥物溶解常用溶劑和輔料的分類及選擇
動物實驗和細胞實驗中常會用到小分子化合物，然而當我們使用小分子藥物時經(jīng)常會遇到這樣的困惑：選取什么樣的溶劑或者藥物輔料來溶解我們的化合物？溶劑或輔料的濃度應(yīng)該選擇多大合適？一旦出錯，上千元的藥物將毀于一旦。此外，藥物的溶解性往往影響動物的給藥方式，甚至在某種程度上會限制藥物的應(yīng)用。而在細胞實驗中，不合適的溶劑會造成藥物形成顆粒沉淀，進而無法透過細胞膜。不可否認，小小的溶劑，蘊含著大學(xué)問。下面，小愛向大家分享藥物溶解常用的溶劑和輔料。
一、水性溶劑
※ 水：可溶解大多數(shù)無機鹽、極性大的有機藥物和藥材中的生物堿、糖類、色素等。
※ 0.9%氯化鈉：即生理鹽水，與血漿等滲。
※ 5%葡萄糖溶液（D5W）：常見的輸液制劑，與血漿等滲。
二、潛溶劑
在混合溶劑中，當各溶劑達到某一特定比例時，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛却�，而且出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。表1為常用潛溶劑。
表1 常用潛溶劑及其溶解化合物類型
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溶劑 |
溶解化合物類型 |
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乙醇（Ethanol） |
能溶解大部分有機藥物和藥材中的有效成分。 |
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丙二醇（PG; propylene glycol） |
可作為內(nèi)服以及肌內(nèi)注射液溶劑。 |
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聚乙二醇（PEG; polyethylene glycol） |
能溶解許多水溶性無機鹽和水不溶性的有機藥物。 |
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二甲基亞砜（DMSO; dimethyl sulfoxide） |
二甲基亞砜有“萬能溶劑”之稱。 |
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甘油（Glycerin） |
外用制劑較多，常用作保濕劑和防腐劑。 |
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N-甲基吡咯烷酮（NMP; N-methylpyrrolidon） |
是一種應(yīng)用非常廣泛的有機溶劑。 |
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二甲基乙酰胺（DMA; N,N-dimethylacetamide） |
藥物合成中，是多種原料藥合成的常用溶劑。 |
三、環(huán)糊精類
環(huán)糊精（Cyclodextrin，簡稱CD）是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列環(huán)狀低聚糖的總稱。在醫(yī)藥行業(yè)，環(huán)糊精能有效地增加一些水溶性不良的藥物在水中的溶解度和溶解速度，如前列腺素-CD包合物能增加主藥的溶解度從而制成注射劑。其中β-CD最為常用（表2），為白色結(jié)晶粉末。經(jīng)安全性評價證明，β-CD的毒性很低。
表2 常見β-CD類溶劑及其特點
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溶劑 |
特點 |
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羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD） |
呈無定形，極易溶于水。HP-β-CD是目前研究最多、對藥物增溶和提高穩(wěn)定性效果極好。 |
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甲基-β-環(huán)糊精（M-β-CD） |
既溶于水又溶于有機溶劑，形成的包合物水溶性較強。 |
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磺丁基-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD） |
助溶效果優(yōu)于HP-β-CD |
四、表面活性劑類
表面活性劑同時具有極性的親水基和非極性的親油基，其之所以能增加難溶性藥物在水中的溶解度，是由于其在水中形成“膠束”的結(jié)果。由于膠束的內(nèi)部與周圍溶劑的介電常數(shù)不同，難溶性藥物根據(jù)自身的化學(xué)性質(zhì)，以不同的方式與膠束相互作用，使藥物分子分散在膠束中[1]。下表為常用表面活性劑類溶劑及其特點。
表3 常用表面活性劑及其特點
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溶劑 |
特點 |
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聚山梨酯/吐溫（Posorbate /Tween） |
對熱穩(wěn)定，但是在酸、堿和酶的作用下也會水解。在水和乙醇以及多種有機溶劑中易溶，不溶于油，低濃度時在水中形成膠束，其增溶作用不受溶液pH影響。 |
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聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 |
分子中聚氧乙烯部分比例增加，水溶性增加。聚氧丙烯部分比例增加，則水溶性下降，親油性增強。 |
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聚氧乙烯蓖麻油EL（Cremophor EL） |
作為難溶性藥物的乳化劑和潛溶劑，廣泛應(yīng)用于口服和注射給藥制劑。 |
五、脂肪油
多指植物油，如蓖麻油，大豆油，花生油，橄欖油等。能與非極性溶劑混合，而且能溶解油溶性藥物。但是，脂肪油容易酸敗，也易受堿性藥物的影響而發(fā)生皂化反應(yīng)。
六、溶劑毒性
雖然潛溶劑和表面活性劑等輔料能夠增加藥物的溶解度，但不可避免地會存在一定的毒性。在確定好藥物溶解所用的溶劑后，要確保各輔料含量盡可能地低，這樣可以保證處于動物的耐受范圍內(nèi)。表4是藥物溶解輔料的安全使用范圍。
表4 藥物溶解輔料的安全使用范圍[2]。
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溶劑/賦形劑 |
常用范圍/動物給藥路徑 |
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水溶劑 |
水 |
口服，靜脈注射。 |
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0.9% NaCl |
靜脈注射。 |
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D5W（5%葡萄糖水溶液） |
靜脈注射 |
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Buffered solutions（緩沖溶液pH值:2-8） |
口服，靜脈注射 |
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潛溶劑 |
NMP（N-甲基吡咯烷酮） |
10-20%（口服，靜脈注射） |
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DMSO（二甲亞砜） |
10-20%（口服或靜脈注射） |
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乙醇 |
10%（口服，靜脈注射） |
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DMA（二甲基乙酰胺） |
10-30%（靜脈注射） |
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PG（丙二醇） |
30-60%（口服，靜脈注射） |
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PEG400（聚乙二醇400） |
40-100%（口服，靜脈注射） |
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Transcutol（二甘醇一乙醚） |
30%（口服） |
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環(huán)糊精 |
HP-β-CD（羥丙基-β-環(huán)糊精） |
20-40%（口服，靜脈注射） |
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SBE-β-CD（磺丁基-β-環(huán)糊精） |
20-40%（口服，靜脈注射） |
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表面活性劑 |
吐溫80 |
5-10%（口服，靜脈注射） |
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蓖麻油/氫化蓖麻油 |
5-10%（口服，靜脈注射） |
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膽酸鈉 |
10-20%（口服，靜脈注射） |
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Pluronic F68/Poloxamer 188 |
20-50%（口服，靜脈注射） |
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Solutol HS-15 |
20-50%（口服，靜脈注射） |
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VitE-TPGS 1000 |
20-50%（口服） |
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Gelucire 44/14 |
20-50%（口服） |
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Labrasol |
40 - 60%（口服）；20 - 40%（靜脈注射）。 |
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Lecithin |
20-50%（口服，靜脈注射) |
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脂類 |
Soybean oil |
50-100%（口服） |
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Miglyol 812 |
60-100%（口服）；20 - 40%（靜脈注射）。 |
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Labrafil 1944CS |
30-60%（口服，靜脈注射） |
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Capmul MCM |
30-60%（口服，靜脈注射） |
溫馨提示：參數(shù)來源于文獻，僅限于動物實驗給藥，數(shù)據(jù)僅供參考。
參考文獻
[1] 崔福德. 藥劑學(xué)(第6版)(供藥學(xué)類專業(yè)用)[M]. 人民衛(wèi)生出版社， 2008.
[2] Zhao L L . Developing early formulations: Practice and perspective[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2007.
