ChatGPT推薦的神經(jīng)罕見病小鼠模型匯總與應(yīng)用

最近大家一定被ChatGPT刷屏了吧？據(jù)小編通過不完全閱讀所作出的不完全統(tǒng)計，ChatGPT可以通過人類自然對話方式進(jìn)行交互來完成撰寫郵件、歌曲、視頻腳本、文案、翻譯、代碼、劇本、企劃，寫論文等多種任務(wù)，還具有編寫和調(diào)試計算機(jī)程序的能力。

既然ChatGPT這么厲害，我們當(dāng)然要物盡其用，作為科研人，選擇合適的實(shí)驗(yàn)動物模型十分重要，那就先問問它能不能幫忙推薦小鼠模型吧！
 

哦？居然真的可以，那小編可不客氣了。上期向大家介紹了多種罕見病小鼠疾病模型，《第一批罕見病》目錄中涉及的121種常見的疾病多達(dá)40種與神經(jīng)相關(guān)，神經(jīng)疾病由于種類繁多、表型嚴(yán)重且大多病因不明，歷來都屬于臨床診斷和治療的難點(diǎn)，罕見神經(jīng)疾病由于發(fā)病率低和患病人數(shù)較少，相關(guān)的研究及治療診斷手段就更少了。那今天就從神經(jīng)罕見疾病小鼠模型考考CHAT寶吧。

雷特綜合征（RTT）
首先選擇一種較為“常見”的罕見病——雷特綜合征（RTT），該病高發(fā)于女嬰，是嚴(yán)重影響神經(jīng)發(fā)育的疾病，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)成熟障礙。當(dāng)我們請CHAT寶推薦RTT模型時，答案中的小鼠模型與兩個基因相關(guān)：MECP2和FOXG1。
 

MECP2是一種DNA結(jié)合蛋白，參與腦內(nèi)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，是許多神經(jīng)發(fā)育相關(guān)疾病（包括RTT）的重要致病因子。MECP2完全缺失小鼠和表達(dá)截短MECP2蛋白的小鼠模型的確是RTT研究的重要模型^[1]。這兩個模型的表型相似，幾乎概括了RTT所有的臨床癥狀，包括社交缺陷、后肢握緊、震顫、呼吸不規(guī)則、肌肉張力喪失和活動減弱以及腦重量和體重減少等，并且存在早死現(xiàn)象。
 

Mecp2缺失小鼠出現(xiàn)體重降低、步態(tài)不協(xié)調(diào)、自發(fā)運(yùn)動減少和早死等RTT樣表型

而FOXG1同樣參與調(diào)節(jié)多種神經(jīng)發(fā)育過程，F(xiàn)OXG1基因突變導(dǎo)致的FOXG1綜合征之前被歸為RTT亞型，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病患者存在性別、發(fā)病年齡和致病因素及某些表型上的較大差異，隨著人們對于FOXG1綜合征的關(guān)注程度逐漸增加，F(xiàn)OXG1綜合征也從RTT中分離出來。
 

Foxg1缺失雜合小鼠表現(xiàn)出焦慮和物體識別缺陷

Foxg1純合敲除會導(dǎo)致小鼠死亡，F(xiàn)oxg1缺失雜合小鼠（CHAT寶推薦的也是雜合小鼠，嚴(yán)謹(jǐn)）則表現(xiàn)為小頭畸形、海馬神經(jīng)發(fā)生以及焦慮增加，同時在新物體識別、運(yùn)動協(xié)調(diào)、恐懼學(xué)習(xí)和背景及提示性恐懼記憶方面的存在缺陷，再現(xiàn)了FOXG1綜合征的表型^[4-5]。這些表型與Mecp2缺失小鼠有部分相似的地方，也難怪CHAT寶會搞錯。

光有數(shù)據(jù)是不行滴，CHAT寶的數(shù)據(jù)整理和分析能力好像有待加強(qiáng)（但比小編我強(qiáng)），但對于快速檢索關(guān)鍵信息還是有極大幫助的。

脛骨肌肉不良（TMD）
那我們再測試一下CHAT寶能否推薦更罕見疾病的模型，脛骨肌肉不良（TMD）是肌肉營養(yǎng)不良的一種形式，其特征在于踝關(guān)節(jié)肌肉無力和消瘦，并發(fā)展到小腿前部脛骨肌肉，這種類型的肌營養(yǎng)不良癥在芬蘭很普遍，但在世界其它地方較為罕見。
 

就如該疾病一樣罕見，相關(guān)的小鼠模型也比較少，ChatGPT推薦了與DNM2基因和BIN1基因缺失模型。通過文獻(xiàn)可知，BIN1蛋白參與了T型小管的生成，是心臟和骨骼肌中興奮-收縮耦合機(jī)制的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而BIN1的突變會影響其與Dynamin 2（DNM2）的結(jié)合，從而導(dǎo)致罕見的核心肌�。–NM）、脛骨肌肉不良（TMD）或其它疾病。骨骼肌Bin1基因條件性敲除（Bin1^mck-/-）小鼠顯示出肌肉力量下降和肌肉不良的組織學(xué)標(biāo)志，包括肌纖維萎縮和細(xì)胞內(nèi)的混亂，且存在鈣平衡和三聯(lián)體的興奮-收縮耦合不足的病理機(jī)制。通過全身注射靶向Dnm2的反義寡核苷酸（ASO）可改善肌肉力量并使組織學(xué)表型正�；�，證明DNM2 ASO是治療BIN1相關(guān)肌肉不良有效方法，也是未來該類疾病治療的重點(diǎn)轉(zhuǎn)化方向。
 

肌肉特異性Bin1^mck-/-小鼠存在明顯肌力受損

此外，Bin1純合敲除（Bin1^-/-）小鼠圍產(chǎn)期死于骨骼肌缺陷，而攜帶Dnm2雜合缺失的Bin1純合敲除（Bin1^-/- Dnm2^+/-）的小鼠卻表現(xiàn)為正常的肌力和肌纖維的細(xì)胞內(nèi)組織，進(jìn)一步證明兩者在肌肉不良癥中潛在的相反作用^[7]。但CHAT寶漏了一個更重要的模型，TTN基因是一個與遲發(fā)性TMD密切相關(guān)的基因，Ttn條件性敲除小鼠會出現(xiàn)TMD中的肌肉萎縮和一些其它的病理學(xué)表型，也常用于TMD的研究。
 

Dnm2缺失可拯救Bin1^-/-小鼠的肌肉和行為學(xué)表型缺陷

可以看出，雖然模型較少，ChatGPT還是能檢索到我們所需要的模型（根本難不倒它），雖然不太全。那有沒有可以難倒它的呢？當(dāng)然有！

交替性偏癱（AHC）
兒童交替性偏癱（Alternating hemiplegia of children, AHC）是一類罕見的神經(jīng)發(fā)育異常綜合征，其患病率大約為1/1000000。通過多次檢索，CHAT寶最終還是沒能給出AHC相關(guān)的小鼠模型。
 

但通過檢索就知道ATP1A3基因突變與AHC發(fā)病存在較大聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)74%的AHC病例可能是由ATP1A3突變導(dǎo)致ATP酶活性持續(xù)降低而導(dǎo)致的^[10]。既然CHAT寶不能找到模型，那在這里向大家推薦一款可以快速找到小鼠模型的工具——RDDC罕見病數(shù)據(jù)中心，與ChatGPT不同的是，RDDC提供一站式的服務(wù)（也不會提一個問題就掉線和卡頓(╯°□°）╯︵ ┻━┻）。通過輸入疾病名稱就可以檢索到與該疾病相關(guān)的介紹、基因、動物模型、靶點(diǎn)藥物和文獻(xiàn)等；就像下圖一樣，只需點(diǎn)擊模型板塊就能快速知道ATP1A3基因與AHC的高度相關(guān)性，也可以直接靶向到疾病小鼠模型；此外，網(wǎng)站還提供多種AI預(yù)測工具和生信工具供大家使用。
 

通過RDDC和文獻(xiàn)可知，Atp1a3^-/-純合敲除小鼠出生后由于完全缺乏呼吸運(yùn)動而幾乎不能存活，在胚胎期開展的研究表明約一半的純合小鼠表現(xiàn)為癲癇發(fā)作并阻礙有效呼吸，另一半則表現(xiàn)為完全沒有身體運(yùn)動或呼吸運(yùn)動，而Atp1a3^+/-雜合小鼠存在小腦抑制性網(wǎng)絡(luò)紊亂并加重藥物誘導(dǎo)的肌張力障礙的AHC樣病理表型。
 

Atp1a3^-/-純合胚胎存在癲癇和呼吸節(jié)律缺陷表型（B和B’)
 

賽業(yè)生物罕見病基因編輯小鼠模型

賽業(yè)生物深耕基因編輯領(lǐng)域數(shù)年，同時也重點(diǎn)關(guān)注罕見病領(lǐng)域的研究，可為罕見病的研究和藥物研發(fā)提供包括基因編輯小鼠、數(shù)據(jù)庫支持和CRO等多種服務(wù)。

小鼠基因編輯模型在罕見病機(jī)制研究和藥物研發(fā)評價中起著重要作用，賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括Bin1、Dnm2和Atp1a3等在內(nèi)的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。同時也可根據(jù)您的科研需求進(jìn)行專業(yè)化的定制服務(wù)，加速您的課題研究。