RNA聚合酶II（Pol II）的延伸速度與動物衰老的關系研究

俗話說歲月不饒人，衰老是每個人不得不面對的現(xiàn)實。但是，隨著科學技術的不斷發(fā)展，研究者正在探尋衰老的原因和機制，以期延緩衰老，甚至有可能逆轉衰老。
 

2023年4月12日，德國科隆大學Cédric Debès等在國際頂級期刊nature上發(fā)表題為“Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity”的研究論文，該研究分析了線蟲、果蠅、小鼠、大鼠和人類的轉錄過程中與衰老相關的全基因組變化。研究發(fā)現(xiàn)這五個物種中，RNA聚合酶II（Pol II）伸長速度隨著年齡的增長而增加，在延長線蟲、果蠅和小鼠壽命的條件下Pol II伸長速度降低。伴隨著這些延伸速度的變化，該研究觀察到剪接的變化，包括未剪接轉錄物的減少和更多環(huán)狀RNA的形成。

該研究揭示了Pol II的延伸速度對壽命的因果貢獻。因此，Pol II可能是開發(fā)減緩甚至逆轉衰老藥物的潛在靶點。

圖1
 

衰老會損害廣泛的細胞過程，許多會影響蛋白質(zhì)的質(zhì)量和濃度。其中，轉錄尤為重要，因為它是蛋白質(zhì)水平的主要調(diào)節(jié)因子。由于pre-mRNA加工步驟（如剪接、編輯和3′端形成）的共轉錄性質(zhì)，轉錄延伸對正確的mRNA合成至關重要。事實上，轉錄延伸的失調(diào)會導致錯誤轉錄物的形成，并可能導致許多疾病。在衰老過程中，動物轉錄組經(jīng)歷了廣泛的重塑，轉錄物的表達發(fā)生了大規(guī)模變化，涉及信號傳導、DNA損傷反應、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、免疫反應和干細胞可塑性。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關的基因表達變異性和錯誤增加。
 

先前的研究發(fā)現(xiàn)飲食限制和抑制胰島素信號傳導可以延緩許多動物的衰老并延長壽命，為了驗證Pol II伸長速度與衰老的關系，研究者采取這兩種延長壽命的干預措施，結果發(fā)現(xiàn)在低熱量飲食的小鼠體內(nèi)，以及在攜帶胰島素信號基因突變的蠕蟲、小鼠和果蠅中，Pol II的移動速度較慢。

圖2  Pol II的伸長速度隨著年齡的增長而增加，并因多種物種的胰島素信號傳導減少和飲食限制而減慢
 

為了進一步證實Pol II速度的變化影響動物壽命長短，研究人員在果蠅和蠕蟲體內(nèi)的Pol II蛋白上，利用基因編輯技術制造突變，使得突變后的Pol II速度減緩。他們發(fā)現(xiàn)帶有這些突變的動物其壽命較對照組增加了10-20%。而當將這些突變恢復正常時，動物的壽命便也跟著縮短。類似地，通過過表達組蛋白成分來降低RNA聚合酶II的速度，以對抗與年齡相關的核小體定位變化，也延長了果蠅的壽命以及人類肺細胞和臍靜脈細胞的分裂潛力。

圖3 人體細胞模型中核小體定位的輪廓

總之，在這項研究中，科學家使用高通量轉錄組分析來研究轉錄動力學如何受到衰老的影響，這些變化如何影響mRNA的生物合成，并闡明了這些變化在與年齡相關的生物體水平功能喪失中的作用。Pol II在轉錄過程中的重要作用已被證實，其與許多疾病相關聯(lián)，也有相關藥物正在研發(fā)中。nature評論指出，檢視這些藥物對衰老的影響或許是研究細胞衰老的下一步，讓我們期待這項創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)能夠早日轉化成臨床可行的療法，讓逆衰老不再只是醫(yī)學界的夢想。