AG-270是MAT2A變構(gòu)抑制劑

瀏覽次數(shù)：223　發(fā)布日期：2023-5-30　來源：https://www.activeinhibitor.com/yzj/1170.html

　　AG-270 是非競爭性的、首創(chuàng)的、可逆的、具有口服活性的 MAT2A 變構(gòu)抑制劑，其 IC50 值為 14 nM。

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AG-270抑制劑

　　AG-270抑制劑的生物活性

　　體外研究

　　AG-270在體外HCT116 MTAP等基因細胞模型中顯示出細胞內(nèi)SAM水平的有效降低，以及MTAP-零選擇性抗增殖活性。

　　AG-270在HCT116 MTAP-null細胞SAM中72 h的IC50為20 nM。

　　MAT2A是蛋氨酸回收途徑中的關(guān)鍵酶，負責生成通用甲基供體s -腺苷蛋氨酸（SAM）。

　　MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

　　體內(nèi)研究

　　AG-270在不同物種（人類、小鼠、大鼠、狗和猴子）中表現(xiàn)出優(yōu)異的微粒體、肝細胞和體內(nèi)代謝穩(wěn)定性。AG-270在小鼠、大鼠、猴和狗體內(nèi)的T1/2值分別為5.9 h、4.2 h、4.8 h和21.3 h。

　　AG-270 （200mg /kg，口服，每日一次，持續(xù)38天）可使無KP4 mtap的異種移植物的腫瘤SAM水平和腫瘤生長呈劑量依賴性降低，并且耐受性良好，平均體重減輕<5%。

　　AG-270與紫杉烷和吉西他濱聯(lián)合使用產(chǎn)生了加和增效的抗腫瘤活性，在選定的模型中，多西他賽聯(lián)合使用產(chǎn)生了50%的完全腫瘤回歸；在食管癌、非小細胞肺癌和胰腺癌的PDX模型中觀察到聯(lián)合用藥的益處。

　　MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

　　動物模型：胰腺KP4 mtap缺失異種移植小鼠模型。

　　劑量：10- 200mg /kg。

　　給藥方式和頻次：口服，每日一次，連用38天。

　　結(jié)果：無KP4 mtap的異種移植物的腫瘤SAM水平和腫瘤生長呈劑量依賴性降低（TGI = 36% （10 mg/kg）、48% （30 mg/kg）、66% （100 mg/kg）、67% （200 mg/kg）。

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