AKT抑制劑靶點(diǎn)機(jī)制及臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀詳解

瀏覽次數(shù)：838　發(fā)布日期：2023-6-30　來(lái)源：https://www.activeinhibitor.com/yzj/1217.html

　　1.靶點(diǎn)機(jī)制

　　經(jīng)典信號(hào)通路 PAM，即磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路在多種腫瘤中異常激活，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、分化和凋亡等生命過(guò)程，也是抗腫瘤藥物研發(fā)所關(guān)注的重要通路。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置，具有 3 種亞型，AKT1、AKT2 和 AKT3，三者具有高度相似的結(jié)構(gòu)，均由氨基末端的 PH結(jié)構(gòu)域、中部的激酶結(jié)構(gòu)域（ATP 結(jié)合域）和羧基末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域組成。首先，PH 結(jié)構(gòu)域與 PIP2 及 PIP3 特異性結(jié)合，使 AKT 定位于細(xì)胞膜上；其次，激酶域?qū)?ATP 的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到底物蘇氨酸上使其磷酸化，導(dǎo)致 AKT 具有部分活性；最后，調(diào)節(jié)域絲氨酸位點(diǎn)的磷酸化使 AKT 活性進(jìn)一步提高，其活性結(jié)構(gòu)得到進(jìn)一步穩(wěn)定。AKT 可通過(guò)磷酸化多種酶、激酶和轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，如 AKT 磷酸化 TSC1/TSC2 復(fù)合體（tuberous sclerosiscomplex）并激活 mTORC（mTOR 復(fù)合體），激活蛋白翻譯，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。AKT 通過(guò)下游多種途徑對(duì)靶蛋白進(jìn)行磷酸化而參與抗凋亡；磷酸化 Bcl-2 家族成員 BAD，阻止其與Bcl-XL 結(jié)合啟動(dòng)凋亡。AKT 磷酸化轉(zhuǎn)錄因子 FOXO1，抑制其核轉(zhuǎn)位而阻止其轉(zhuǎn)錄激活作用，AKT 激活導(dǎo)致 NF-κB 的抑制劑降解，增加核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 核轉(zhuǎn)位，激活其靶基因從而促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲等。PTEN 突變或缺失、AKT1/ AKT2/ AKT3/PIK3CA 突變或如擴(kuò)增等都會(huì)引起 AKT 信號(hào)通路的過(guò)度激活，是驅(qū)動(dòng)癌癥生長(zhǎng)關(guān)鍵途徑之一，AKT 信號(hào)通路的失調(diào)在復(fù)發(fā)性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤種中更為普遍

　　資料來(lái)源：ALZAHRANI AS. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in cancer: At the bench and bedside[J]. Semin CancerBiol,2019,59:125-132. doi: 10.1016/j. semcancer. 2019.07.009. Epub 2019 Jul 16. PMID: 31323288.2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀

　　2. 中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀

　　針對(duì) AKT 通路，雖然臨床研究已進(jìn)行多年，但至今國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有產(chǎn)品獲批上市。最早進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)的是羅氏旗下基因泰克與 Array BioPharma 公司（已于 2019 年 7 月 30 日被輝瑞公司收購(gòu)）合作研發(fā)的 pan-AKT 抑制劑帕他色替（Ipatasertib）和阿斯利康公司的卡匹色替（Capivasertib, AZD5363）。目前，AKT 抑制劑在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)和進(jìn)行的臨床研究有10 項(xiàng)進(jìn)入Ⅲ期階段，其中主要為國(guó)際多中心臨床研究，包括評(píng)估 Capivasertib+氟維司群對(duì)比安慰劑+氟維司群治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性研究；在局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中 Capivasertib+紫杉醇對(duì)比安慰劑+紫杉醇作為一線治療的研究；Capivasertib+阿比特龍用于治療 PTEN 缺失的轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的研究；比較Ipatasertib/安慰劑治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的研究；Afuresertib 聯(lián)合紫杉醇對(duì)比紫杉醇單藥治療鉑類耐藥卵巢癌的有效性和安全性研究；評(píng)價(jià)恩扎妥林（Enzastaurin）聯(lián)合R-CHOP 對(duì)比 R-CHOP 在攜帶 DGM1 的初治高危彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤中的有效性和安全性研究；在新診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并且全新生物標(biāo)記物 DGM1 陽(yáng)性患者中評(píng)估Enzastaurin 聯(lián)合替莫唑胺同步放化療加輔助化療方案的研究等……

　　還有 5 項(xiàng)處于Ⅰ-Ⅱ期的臨床研究，包括阿氟色替（Afuresertib）聯(lián)合紫杉醇對(duì)比紫杉醇單藥治療鉑類耐藥卵巢癌的有效性和安全性的Ⅱ期研究；評(píng)價(jià) LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇在晚期實(shí)體瘤中的Ⅰ期劑量遞增研究及 LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇三聯(lián)或者LAE005+白蛋白紫杉醇二聯(lián)或者 Afuresertib+白蛋白紫杉醇二聯(lián)方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的安全性和有效性的Ⅱ期研究；評(píng)價(jià) Ipatasertib 在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中國(guó)患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究，Capivasertib 用于治療晚期實(shí)體瘤以及 APG-2449 在晚期實(shí)體瘤患者中的Ⅰ期臨床研究。

　　值得注意的是，目前 Ipatasertib 聯(lián)合化療一線用于 HR 陽(yáng)性/三陰性乳腺癌的兩項(xiàng)Ⅲ期研究已經(jīng)終止，終止原因與未達(dá)到預(yù)期的數(shù)據(jù)有關(guān)。AKT 抑制劑在臨床研究中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括藥物為多靶點(diǎn)抑制缺少精準(zhǔn)選擇、生物利用度低、可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)、有效性不足、治療窗口狹窄以及需要探索更為合適的給藥間隔和頻次等問(wèn)題，未來(lái)需要進(jìn)一步改善和提升這類藥物的應(yīng)用。

　　3.簡(jiǎn)評(píng)

　　AKT 是 PAM 信號(hào)通路的重要成員，對(duì) AKT 的抑制可能發(fā)揮重要的抗腫瘤作用機(jī)制。目前臨床研究結(jié)果提示存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突變或缺失的患者應(yīng)用 AKT 抑制劑治療可能存在獲益，AKT 抑制劑具有廣闊的研發(fā)和應(yīng)用前景，可能成為抗腫瘤治療的一個(gè)熱門靶點(diǎn)。但是，AKT 抑制劑的作用機(jī)制較為復(fù)雜，影響因素眾多，目前尚無(wú)該類藥物獲批上市，未來(lái)的研究方向在于提高激酶選擇性、降低給藥劑量、擴(kuò)大治療窗口，以期發(fā)現(xiàn)療效更好、更安全的臨床藥物，探索高效和選擇性好的 AKT 抑制劑是未來(lái)重要的研究方向。

本文轉(zhuǎn)載自：AKT靶點(diǎn)抑制劑

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