化合物庫虛擬篩選方法在高通量篩選(HTS)中的應用

盡管全球庫存化合物的數(shù)量 (現(xiàn)在約為 1,900 萬) 每年僅增長百分之幾，但按需定制化合物數(shù)量幾乎呈指數(shù)增長，目前按需定制化合物的需求量已經增長至數(shù)百億個分子，數(shù)年后將達到 10¹¹- 10¹² 數(shù)量級 (圖 1A)。如果能夠針對化學空間進行有效的挖掘必定能夠發(fā)現(xiàn)更多有價值的藥物。預知到其中蘊藏的巨大前景，MCE  基于經過實驗驗證的化學反應規(guī)則和高質量的 4 萬余種庫存分子砌塊，依托強大的計算能力，選擇合適的反應方案后 (圖 1B)，構建了具有 4 千多萬個分子的虛擬組合化合物庫。

圖 1. 組合化學探索無限化學空間^[1][2]。

A. 按需定制化合物增長需求量 (NPMI 分析); B. 虛擬組合化合物庫反應規(guī)則舉例。

具備類藥性的化合物不一定能成為藥物，但是在理化性質上具備極高的成為藥物的可能性。MCE 計算化學團隊充分考慮化合物的類藥性，剔除了虛擬組合化合物庫中所有不符合“Lipinski”五原則 (MW<500 g/mol、HBD<5、HBA<10、LogP<5、RB<10、PSA<140 Å) 的分子。除此之外，庫中分子經進一步過濾篩選(MedChem/REOS Filter)，剔除了不合適的化學結構 (如泛測定干擾/PAINS 化合物)，避免“目標錯誤”。

化合物庫的分子結構多樣性是實現(xiàn)其生物活性多樣性的基礎，MCE 計算化學團隊詳細分析了虛擬組合化合物庫的 BMS 骨架及谷本相似度，優(yōu)選分子組成虛擬類藥多樣庫。最后，化學合成團隊基于一鍋法平行反應對庫中分子進行合成驗證。舍棄低效的反應方案后，計算化學團隊對虛擬類藥多樣庫進行迭代優(yōu)化，最終得到了可以滿足 85% 以上可合成性 (SAscore<6) 的 1,000 萬虛擬類藥多樣庫 (HY-L912V)。庫中分子預測 1-2 步化學反應即可獲得，適于高通量合成，大型虛擬篩選/AI 篩選利器！優(yōu)中擇優(yōu)的 5 萬虛擬類藥多樣庫 (HY-L910V) ，具有 4.67 萬種 BMS 骨架，廣泛的化學空間，將呈現(xiàn)多樣性的生物學效應。

圖 2. MCE MegaUni 類藥多樣庫建庫流程。 

傳統(tǒng)的高通量篩選需要在實驗室內對大量化合物進行生物活性篩選，實驗及設備操作繁瑣，成本較高。相較之下，虛擬篩選則是通過計算機模擬和預測的方法，在大量化合物數(shù)據(jù)庫中篩選出具有潛在生物活性的化合物，能夠大大加速藥物研發(fā)過程，減少實驗成本和研發(fā)周期 (圖 3)。隨著 AlphaFold 時代的到來，越來越多的蛋白結構已被精準的預測到，基于蛋白結構的虛擬篩選方法已突破禁錮，在新藥研發(fā)領域受到越來越多科研人員的青睞�；�合物數(shù)據(jù)庫作為虛擬篩選的重要工具，同樣決定了小分子藥物研發(fā)的速度和質量。定制類藥多樣庫，全新分子結構，新型苗頭物藍海，虛擬篩選/AI 篩選的不二選擇！

圖 3. 高通量篩選與虛擬篩選周期和成本對比^[3]。

▐ 關于 MCE  
MCE 可提供活性化合物庫、類藥多樣性庫、虛擬篩選數(shù)據(jù)庫等 200 余種化合物庫，化合物總數(shù)約 2,600 萬，相關產品推薦如下：

參考文獻：
[1] Irwin, John J, et al. ZINC20-A Free Ultralarge-Scale Chemical Database for Ligand Discovery. J Chem Inf Model. 2020 Dec 28;60(12):6065-6073.

[2] Hoffmann T, Gastreich M. The next level in chemical space navigation: going far beyond enumerable compound libraries. Drug Discov Today. 2019 May;24(5):1148-1156.

[3] Nazarova AL, Katritch V. It all clicks together: In silico drug discovery becoming mainstream. Clin Transl Med. 2022 Apr;12(4):e766.