白介素IL-18的免疫功能、挑戰(zhàn)及在腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

免疫功能：

IL-18作為一種IL-1家族的促炎細(xì)胞因子，和IL-12、IL-15一樣具有活化記憶樣NK細(xì)胞的功能。

IL-18調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞的反應(yīng)，也作用于非極化T細(xì)胞、NK/NKT細(xì)胞、B細(xì)胞、DC和巨噬細(xì)胞，在IL-12存在的條件下產(chǎn)生IFN-γ。

不含IL-12但含有IL-2的IL-18則可誘導(dǎo)CD4 NKT細(xì)胞、NK細(xì)胞甚至已分化的 Th1細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子。

IL-18和IL-3還能誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生IL-4和IL-13。

除了免疫功能，IL-18還參與維持能量穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)穩(wěn)定性。例如，IL-18是肝臟和棕色脂肪組織中脂質(zhì)代謝所必需的。在小鼠中，缺乏IL-18會(huì)導(dǎo)致海馬細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙，表達(dá)出抑郁樣癥狀和認(rèn)知障礙。
 

IL-12/IL-15/IL-18三聯(lián)激動(dòng)劑是IL-18在候選藥物中最常見(jiàn)的出場(chǎng)方式。IL-18及其受體亞基(IL-18Rα/Rβ)在激活和功能障礙的腫瘤CD8+T細(xì)胞中均有豐富的表達(dá)，表明IL-18激動(dòng)劑可以有效地刺激抗腫瘤反應(yīng)。
 

在第四代CAR-T設(shè)計(jì)中，TRUCK CAR也會(huì)誘導(dǎo)促進(jìn)包括IL-18在內(nèi)的細(xì)胞因子分泌，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞活化。

盡管理論上IL-18可以在“熱”腫瘤以及“冷”腫瘤中發(fā)揮其廣泛的免疫刺激活性，但實(shí)際藥物開(kāi)發(fā)中卻發(fā)現(xiàn)，采用和其他細(xì)胞因子相同策略的重組IL-18療法對(duì)于各類(lèi)適用免疫療法的腫瘤基本都無(wú)效。
 

天然IL-18抗癌活性較弱，是由于腫瘤會(huì)產(chǎn)生高水平的IL-18“誘餌受體”(decoy receptor)作為干擾信號(hào)，也就是IL-18結(jié)合蛋白(IL-18BP)。
 

IL-18BP是一種分泌性拮抗劑，能以極高的親和力結(jié)合IL-18。在接受rIL-18治療的患者中，IL-18BP的血清濃度增加了10倍至100倍。IL-18BP也是IFNγ活性的重要生物標(biāo)志物。
 

在腫瘤微環(huán)境中，IL-18和IL-18BP均高度表達(dá)，并且IL-18可以通過(guò)分泌IFN-γ進(jìn)一步增加IL-18BP蛋白的濃度。IL-18Rα則主要表達(dá)在腫瘤內(nèi)的T和NK細(xì)胞上，少數(shù)髓系細(xì)胞也有低表達(dá)。
 

IL-18BP表達(dá)的增加還和激活的CD8+ T細(xì)胞的存在有關(guān)，在人和動(dòng)物模型中觀察到CD8+ T細(xì)胞比其他 IL-18反應(yīng)性淋巴細(xì)胞更優(yōu)先活化。
 

在NSCLC患者血清中，在抗PD-1或者PD-L1治療之后，IL-18BP的表達(dá)還會(huì)進(jìn)一步增加。

來(lái)源:閑談 Immunology

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