蒽環(huán)霉素誘導(dǎo)心臟毒性在心肌代謝和線粒體質(zhì)量控制進(jìn)展研究的應(yīng)用

引言：蒽環(huán)霉素，如多柔比星（doxorubicin），是最有效的抗癌癥藥物之一，并且仍然是多種癌癥的一線治療藥物（單獨(dú)或聯(lián)合）。然而由于蒽環(huán)霉素本身具有很強(qiáng)的心臟毒性，臨床稱之為“蒽環(huán)霉素誘導(dǎo)心臟毒性（Anthracycline-induced cardiotoxicity，AIC）”，在接受蒽環(huán)霉素治療的癌癥幸存者中，高達(dá)5%的人會(huì)因AIC而發(fā)展為慢性心力衰竭。盡管AIC在臨床上是已知的，但缺乏能夠預(yù)防這種常見(jiàn)副作用的特定療法。已有研究表明，AIC發(fā)展的不同階段都與線粒體功能失調(diào)密切相關(guān)，在AIC過(guò)程中，線粒體功能障礙和心臟功能障礙之間的時(shí)間相關(guān)性尚不明確。鑒于AIC是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，需要評(píng)估線粒體功能和心肌細(xì)胞代謝在不同疾病階段的變化，以確定潛在的治療靶點(diǎn)。為此，來(lái)自西班牙馬德里國(guó)家心血管病研究中心的科學(xué)家于２０２４年２月在腫瘤心臟病學(xué)頂刊《JACC: CardioOncology》發(fā)表了《Anthracycline Cardiotoxicity Induces Progressive Changes in Myocardial Metabolism and Mitochondrial Quality Control》。
 
摘要：本研究的目的是描述小鼠模型從早期（亞臨床）到晚期心力衰竭階段的AIC進(jìn)展，重點(diǎn)是心臟代謝和線粒體結(jié)構(gòu)和功能。方法：CD1小鼠每周腹腔注射阿霉素5 mg/kg，最終25 mg/kg的累積劑量，連續(xù)超聲心動(dòng)圖檢查15周。在注射阿霉素后1周（模擬AIC早期階段）、9周（模擬AIC中期疾病階段）和15周（模擬AIC晚期疾病階段），小鼠接受氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描，并提取心臟進(jìn)行線粒體能量代謝分析。結(jié)論：心肌萎縮、整體低代謝、早期短暫性線粒體自噬增強(qiáng)、生物發(fā)生和營(yíng)養(yǎng)感知是預(yù)防AIC的候選靶點(diǎn)。
結(jié)果：共使用258只動(dòng)物（阿霉素處理組157只，CTRL無(wú)治療對(duì)照組101只）。阿霉素改變線粒體電子傳遞鏈功能和ATP的產(chǎn)生。使用阿霉素治療后不同時(shí)間點(diǎn)（CTRL、DOX 1 week、DOX 9 weeks、DOX 15 weeks）小鼠心臟分離線粒體，用多維度能量代謝分析系統(tǒng)Oroboros O2k評(píng)估線粒體功能。阿霉素治療的小鼠相對(duì)無(wú)治療對(duì)照組CTRL的線粒體在所有疾病階段都顯示出耗氧量顯著性減少和ATP產(chǎn)生顯著性降低（O2k-Fluo模塊直接測(cè)量ATP變化）。這些變化與添加ADP后線粒體耗氧量顯著性減少有關(guān)（表征線粒體氧化磷酸化復(fù)合體I功能活性顯著性降低）。心臟組織的透射電子顯微鏡檢查顯示，阿霉素治療后1周，線粒體的大小和結(jié)構(gòu)保持不變，在阿霉素治療后9周，線粒體腫脹，在阿霉素治療前15周，線粒體明顯碎裂，線粒體大小顯著減少。體內(nèi)18F-FDG PET研究證實(shí)，在阿霉素治療完成后檢查的所有時(shí)間點(diǎn)，心臟葡萄糖攝取顯著減少。
 討論：研究人員首次對(duì)小鼠AIC發(fā)育過(guò)程中發(fā)生的心臟變化進(jìn)行了縱向分析，包括模擬AIC早期、中期和晚期的體內(nèi)心臟成像和離體分析（心臟線粒體能量代謝分析），揭示了解剖、代謝和分子變化的全面細(xì)節(jié)，特別關(guān)注線粒體損傷的中心作用，對(duì)這些動(dòng)態(tài)過(guò)程的縱向分析有助于確定旨在預(yù)防AIC發(fā)展的潛在治療靶點(diǎn)。另外作者使用了一個(gè)基于連續(xù)給藥阿霉素的慢性模型，該模型會(huì)導(dǎo)致緩慢進(jìn)展的心功能紊亂，更接近長(zhǎng)期臨床情況。
 
參考文獻(xiàn)：《Díaz-Guerra. et al. Anthracycline Cardiotoxicity Induces Progressive Changes in Myocardial Metabolism and Mitochondrial Quality Control. JACC: CARDIOONCOLOGY, VOL. 6, NO. 2, 2024. https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2024.02.005.》