他莫昔芬Tamoxifen是一種雌激素受體調(diào)節(jié)劑

他莫昔芬Tamoxifen (ICI 47699) 是一種口服有效的，選擇性雌激素受體 (estrogen receptor) 調(diào)節(jié)劑 (SERM)，可阻斷乳腺細(xì)胞中的雌激素作用，并可激活其他細(xì)胞，如骨骼，肝臟和子宮細(xì)胞中的雌激素活性。他莫昔芬Tamoxifen 是一種有效的 Hsp90 激活劑，可增強 Hsp90 分子伴侶 ATPase 的活性。Tamoxifen 還可以有效抑制傳染性 EBOV Zaire 和 Marburg (MARV)，IC50 分別為 0.1 µM 和 1.8 µM。他莫昔芬Tamoxifen 可以激活自噬 (autophagy)，誘導(dǎo)凋亡 (apoptosis)。Tamoxifen 還可以誘導(dǎo) CreER(T2) 轉(zhuǎn)基因小鼠的基因敲除。

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他莫昔芬Tamoxifen是一種雌激素受體調(diào)節(jié)劑生物活性

體外研究

他莫昔芬Tamoxifen (ICI 47699) 對 MCF-7 細(xì)胞 (EC50=1.41 μM) 表現(xiàn)出強烈的抑制作用，對 T47D 細(xì)胞 (EC50=2.5 μM) 的抑制作用較小，但不影響 MDA-MB-231 細(xì)胞

體內(nèi)研究

他莫昔芬Tamoxifen (ICI 47699) 對 MCF-7 細(xì)胞 (EC50=1.41 μM) 表現(xiàn)出強烈的抑制作用，對 T47D 細(xì)胞 (EC50=2.5 μM) 的抑制作用較小，但不影響 MDA-MB-231 細(xì)胞

向突變前小鼠注射 他莫昔芬Tamoxifen (75 mg/kg；在 6 周齡時注射 5 天) 可導(dǎo)致 floxed 外顯子切除，從而導(dǎo)致基因敲除

血液藥代動力學(xué)參數(shù)表明: 最大血漿濃度為 1566 ng/mL，從 0 到 24 小時血漿濃度-時間曲線下的總面積為 4757 ng h/mL，從 0 到 1 的血漿濃度-時間曲線下的總面積為 5006 ng h/mL, 半衰期為 5.8 h (295–340 g) (雄性Sprague-Dawley大鼠 (Tamoxifen 10 mg/kg；i.v.))

誘導(dǎo)肝損傷模型

致病原理

他莫昔芬Tamoxifen 會降低己糖單磷酸旁路，從而增加大鼠肝細(xì)胞中氧化應(yīng)激的發(fā)生率，導(dǎo)致肝臟損傷。

具體造模方法

Rat：Albino rat &bull ; female &bull ; period: 7 days

Administration: 45 mg/kg •ip • once daily for 7 days

Note

(1) 大鼠處于標(biāo)準(zhǔn)的實驗室環(huán)境下，即 12 小時光照/12 小時黑暗循環(huán)，溫度保持在 25 ± 2°C，且可以自由獲取食物和水。

(2) 實驗結(jié)束后，動物在輕度乙醚麻醉下通過頸椎脫位處死。將血液樣本收集在肝素化的離心管中，離心得到血清。

(3) 處死大鼠后，剖開腹部，立即解剖取出肝臟，用冰冷的等滲鹽水洗滌，并在兩張濾紙之間吸干。肝臟用鋁箔包裹，在 -80℃ 下保存。使用超聲儀在冰冷的 0.1 M 磷酸鉀緩沖液 (pH 7.5) 中制備 10% (w/v) 的肝勻漿。

造模成功指標(biāo)

分子變化：抗氧化酶(谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶) 活性顯著 ↓，還原型谷胱甘肽含量 ↓，同時硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)(TBARS) 和肝臟轉(zhuǎn)氨酶(血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶sGPT 和血清谷草轉(zhuǎn)氨酶sGOT) 水平顯著 ↑

動物模型：Aldh1l1-cre/ERT2 x Ai95小鼠

劑量：75 mg/kg

給藥途徑：在6周齡時注射，連續(xù)注射5天

結(jié)果：導(dǎo)致可翻轉(zhuǎn)外顯子的切除和基因敲除。