活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的作用機制及生物標志物和關(guān)鍵免疫通路鑒定
影響因子：14
主要技術(shù)：Olink蛋白組學測序
導語
為了闡明Janus激酶（JAKs）1/2抑制劑巴瑞替尼的作用機制，并描述在II期試驗中接受標準背景治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）成人中與疾病活動相關(guān)的免疫途徑。在基線時，SLE血清相對于HC血清有較強的細胞因子失調(diào)。C-C基序趨化因子配體（CCL）19、C-X-C基序趨化因子配體（CXCL）10、腫瘤壞死因子-TNF-α)、TNF受體超家族成員（TNFRSF）9/CD137、PD-L1、IL-6和IL-12β在第12周接受巴瑞替尼4mg治療的患者與安慰劑相比顯著降低。炎癥生物標志物表明與I型IFN（CCL19、CXCL10、TNF-α和PD-L1）、抗雙鏈DNA（dsDNA）（TNF-α、CXCL10）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)、壓痛和腫脹的關(guān)節(jié)計數(shù)和最嚴重的關(guān)節(jié)疼痛（CCL19、IL-6和TNFRSF9/CD137）存在相關(guān)性/相關(guān)性。這些結(jié)果表明，巴瑞替尼4mg治療下調(diào)了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中上調(diào)的關(guān)鍵細胞因子，并可能在IFN特征之外的多靶點機制中發(fā)揮作用，盡管臨床相關(guān)性仍有待進一步闡明。
主要技術(shù)
Olink蛋白組學測序
研究結(jié)果
1. SLE患者的基線分析異常是細胞因子失調(diào)的特征
在基線時分析SLE患者的細胞因子水平，并與HC進行比較。在測量的92個可檢測的分析物中，17個顯著上調(diào)（表1），9個SLE患者中表達下調(diào)（在線補充表S1）。值得注意的是，一些趨化因子如CCL19、CXCL10、CXCL9、CCL2和CCL20和促炎細胞因子如IL-6、IL-12、IL-17A在SLE患者中增加，除了PD-L1和IL-10增加外，還表明慢性SLE免疫異常。
表1
2. 巴瑞替尼可調(diào)節(jié)SLE中細胞因子網(wǎng)絡的紊亂
巴瑞替尼4毫克治療靶向和顯著下調(diào)血清細胞因子調(diào)節(jié)淋巴細胞和單核/巨噬細胞招募如趨化因子（C-C主題）配體19（CCL19），IFN-γ誘導蛋白質(zhì)如CXCL10，腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員9（TNFRSF9）和TNF阿爾法（TNF-α）相關(guān)，IL-12β和IL-6表達水平與安慰劑+SOC在12周的表達相關(guān)（表2）。
表2
3. 巴瑞替尼治療SLE的臨床相關(guān)性和細胞因子的變化
巴瑞替尼4mg治療后某些細胞因子下調(diào)與IFN特征相關(guān)。最具代表性的蛋白分別是CCL19、CXCL10、TNF-α和可溶性PD-L1/CD274（圖1）。相關(guān)分析確定了觀察到的細胞因子/趨化因子變化與SLE活性的臨床和血清學指標之間的關(guān)系，包括抗dsDNA的產(chǎn)生（圖2）。有趣的是，除了與IFN特征呈正相關(guān)外，CCL19與SLEDAI-2K也呈顯著正相關(guān)（圖2）。TNFRSF9水平與關(guān)節(jié)腫脹和壓痛的計數(shù)相關(guān)，IL-6水平與最嚴重的關(guān)節(jié)疼痛之間也存在顯著的正相關(guān)（圖2）。
圖 1
圖 2
參考文獻：
Thomas Dörner , Yoshiya Tanaka 2.et al. Mechanism of action of baricitinib and identification of biomarkers and key immune pathways in patients with active systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis. 2022 Aug 11;81(9):1267-1272.
