抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）在藥物研發(fā)領域的應用前景

寡核苷酸（oligonucleotide）治療的原理主要是干擾RNA的功能，從而影響基因表達和蛋白質合成。以下是幾種常見的寡核苷酸療法：siRNA（小干擾RNA）、miRNA（微小RNA）、ASO（反義寡核苷酸）及Aptamer（適配體）。盡管寡核苷酸在治療上具有許多優(yōu)勢，例如可以針對特定基因進行干預、調控蛋白質表達等，但也存在一些缺點和挑戰(zhàn)：生物穩(wěn)定性低，在體內容易被核酸酶降解；需要克服細胞膜的障礙及體內輸送難題；靶向性較差；引起免疫反應，產(chǎn)生抗體反應；有一定的肝毒性和腎毒性。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）因其特異性高及細胞毒性小成為近年來的藥物寵兒。據(jù)研究，我國ADC藥物的市場規(guī)模在2024年有望達到74億元，2030年預計市場規(guī)模達到292億元。萬物皆可聯(lián)，除ADC外的XDC藥物，還有多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）、小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）、抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）、抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC）等，由此開啟XDC藥物新紀元。

抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）有望解決該難題，以抗體作為遞送介質，克服寡核苷酸藥物遞送系統(tǒng)（主要是LNP和GalNAc）只能肝臟靶向增強靶向性的缺點，同時降低細胞毒性，為寡核苷酸療法開辟新策略。

抗體-寡核酸藥物（Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOCs）在藥物研發(fā)領域具有巨大的潛力，其未來趨勢包括但不限于以下幾個方面：

1. 精準醫(yī)學應用： AOCs 可以針對特定的疾病生物標志物或靶點進行精準治療，為個性化醫(yī)療和精準醫(yī)學提供了新的手段。
2. 腫瘤治療：AOCs 在腫瘤治療領域具有廣闊的應用前景，可以利用抗體的靶向性將寡核酸藥物運送到腫瘤細胞內部，從而提高治療效果并降低毒副作用。
3. 克服多藥耐藥性：AOCs 可以通過靶向耐藥性基因或信號通路來克服腫瘤細胞的多藥耐藥性，為臨床治療帶來新的突破。
4. 神經(jīng)退行性疾病治療：AOCs 可能在治療神經(jīng)退行性疾病方面發(fā)揮重要作用，例如通過靶向治療與神經(jīng)系統(tǒng)相關的分子靶點來延緩疾病進展。
5. 傳遞RNA干擾劑：AOCs 可以作為傳遞RNA干擾劑的載體，靶向調節(jié)基因表達，為基因治療和遺傳性疾病治療提供新的思路。
6. 治療炎癥和自身免疫性疾�。�AOCs 可能用于治療炎癥和自身免疫性疾病，通過靶向調節(jié)免疫反應過程來實現(xiàn)治療效果。

ADC 中藥物連接體的共軛完全采用直接共軛法。而寡核苷酸則比一般的小分子化合物有更多的連接方法。圖 2 展示了制備 AOC 的四種一般方法。這些方法包括離子相互作用（圖 2A）、親和結合（圖 2B）、直接共軛（圖2C）和利用雙鏈作為共軛分子（圖 2D）。

2021年11月，打響AOC藥物的“第一槍”， AOC先驅Avidity Biosciences的抗體寡核苷酸偶聯(lián)物AOC1001的I期臨床試驗完成首例患者給藥，標志著全球首款AOC藥物進入臨床試驗，Avidity目前研發(fā)管線如圖3。2023年底，BMS與Avidity達成全球許可和研究合作協(xié)議，利用Avidity的平臺技術，專注多達5個心血管抗體-寡核苷酸偶聯(lián)(AOC)藥物靶點的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化。Avidity將獲得1億美元預付款，其中含6000萬美元現(xiàn)金支付，及按每股7.88美元購買約4000萬美元的Avidity普通股，此外，還有高達13.5億美元的研發(fā)里程碑，和高達8.25億美元的商業(yè)里程碑付款等等，BMS潛在累計付款23億美元（約合人民幣160億元）。與“魔法子彈”ADC一個字母之差的AOC，眨眼間身價暴漲。

圖3 Avidity目前AOC研發(fā)管線

此后，國外Tallac Therapeutics、 Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics等也在探索AOC技術的不同應用，這些疾病包括肌肉疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病和癌癥，有些AOC項目已經(jīng)進入臨床。迦進生物成為首批布局AOC項目的國內公司。

綜上所述，抗體-寡核酸藥物具有廣闊的應用前景，未來趨勢包括在腫瘤治療、精準醫(yī)學、神經(jīng)退行性疾病治療等領域發(fā)揮重要作用，并為個性化醫(yī)療和精準醫(yī)學帶來新的機遇。抗體-寡核酸藥物在未來發(fā)展中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需要在藥物交付系統(tǒng)優(yōu)化、免疫原性和毒性反應管理、耐藥性問題、生產(chǎn)成本和復雜性、以及臨床試驗驗證和監(jiān)管審批等方面持續(xù)努力和突破，以推動其在臨床應用中取得更大的成功。

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