索拉非尼Sorafenib

索拉非尼Sorafenib（Bay 43-9006） 是一種有效的口服活性 Raf 抑制劑，對 Raf-1 和 B-Raf 的 IC50 分別為 6 nM 和 20 nM。Sorafenib 是一種多激酶抑制劑，對 VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ，F(xiàn)LT3 和 c-Kit 的 IC50 分別為 90 nM，15 nM，20 nM，57 nM 和 58 nM。Sorafenib 誘導(dǎo)細(xì)胞自噬 （autophagy）和凋亡（apoptosis），并具有抗腫瘤活性。Sorafenib 也是一種 ferroptosis 激動劑。
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生物活性
體外研究
索拉非尼Sorafenib（BAY 43-9006）對 BRAFwt （IC50 = 22nm）、 BRAFV599E （IC50 = 38nm）、 VEGFR-2（IC50 = 90nm）、 VEGFR-3（IC50 = 20nm）、 PDGFR-β （IC50 = 57nm）、 c-KIT （IC50 = 68nm）和 Flt3（IC50 = 58nm）等生化指標(biāo)也有抑制作用。在 mda-mb-231乳腺癌細(xì)胞中，索拉非尼完全阻斷 MAPK 通路的激活。索拉非尼Sorafenib（0.01ー3μm）預(yù)孵育細(xì)胞，并劑量依賴性抑制基礎(chǔ) MEK 1/2和 ERK 1/2磷酸化（IC50、40和100nm 分別）
體內(nèi)研究
索拉非尼Sorafenib在人類腫瘤異種移植模型中顯示了廣泛的口服抗腫瘤效果�？诜�Sorafenib索拉非尼7.5ー60毫克/千克。與對照組相比，治療組沒有致死性和體重減輕的增加。在6個模型中的5個，每天服用索拉非尼的口服給藥（30到60毫克/千克） ，在治療過程中產(chǎn)生完全的腫瘤停滯。二乙基亞硝胺組生存率為73.3% ，Sorafenib索拉非尼組為83.3% ，正常對照組為100% 。與正常對照組相比，DENA 組肝指數(shù)顯著升高（1.51倍，p < 0.05） ，而 Sorafenib 組肝指數(shù)顯著降低（p < 0.05）。索拉非尼組肝臟指數(shù)明顯低于正常對照組   相關(guān)產(chǎn)品：Ferrostatin-1抑制劑
MCE 尚未獨立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性，僅供參考
實驗參考方法
激酶分析
為了檢測復(fù)方對 RAF 激酶亞型的抑制作用，將Sorafenib索拉非尼加入 RAF-1（80ng）、 wt BRAF 或 V599E BRAF （80ng）與 MEK-1（1μg）的混合物中，在最終濃度為1% DMSO 的條件下，加入20mm Tris （ph8.2）、100mm NaCl、5mm mgcl2和0.15% β- 巰基乙醇。采用10μmγ-[33P ] ATP （400ci/mol）加入25μl，在32 ° c 培養(yǎng)25min，啟動 RAF 激酶測定（最終體積為50μl）。磷酸化的 mek-1通過過濾到磷酸纖維素墊上獲得，1% 的磷酸被用來洗去未結(jié)合的放射性。用微波加熱干燥后，用 β- 平板計數(shù)器定量測定過濾結(jié)合放射性
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細(xì)胞分析
將 mda-mb-231人乳腺癌細(xì)胞株在 DMEM 培養(yǎng)基（10% 熱滅活 FCS）中以2 × 105細(xì)胞/孔的方式在12孔培養(yǎng)板上過夜培養(yǎng)。細(xì)胞用無血清培養(yǎng)基洗滌一次，用含有不同濃度 bay43-9006（0.01,0.03,0.1,0.3,1,3 μM）的0.1% 無脂肪酸 BSA 在0.1% DMSO 中培養(yǎng)120min，測定基礎(chǔ) pmek1/2，pERK 1/2，pPKB 的變化。用含0.1 mM 釩酸鹽的 PBS 冷水洗滌細(xì)胞，并在含有蛋白酶抑制劑的1% Triton x-100溶液中裂解。用 SDS-PAGE 離心澄清裂解產(chǎn)物，轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上，在 TBS-BSA 封閉，用抗 pmek 1/2（Ser217/Ser221; 1:1000）、抗 mek 1/2、抗 perk 1/2（Thr202/Tyr204; 1:1000）、抗 erk 1/2、抗 ppkb （Ser473; 1:1000）或抗 pkb 初級抗體進行檢測。用辣根過氧化物酶（HRP）偶聯(lián)的二級抗體制備印跡病毒，并用 Amersham ECL 試劑在 Amersham 超薄膜上制備。
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動物實驗方法
小鼠雌性 NCr-nu/nu 小鼠。荷有75至150毫克腫瘤的小鼠口服Sorafenib索拉非尼（7.5至60毫克/千克） ，連續(xù)給藥9天。在每個模型中，Sorafenib索拉非尼產(chǎn)生劑量依賴性的腫瘤生長抑制，沒有毒性證據(jù)，通過相對于對照動物的體重增加或藥物相關(guān)的致死性來衡量。在抗腫瘤效果研究的同時，另外四組荷100ー200毫克腫瘤的小鼠口服給予載體或Sorafenib索拉非尼（30ー60毫克/千克） ，每天給藥5天，這是治療組產(chǎn)生完全腫瘤瘀血的最短治療時間。本研究利用100ー120g 雄性白化大鼠。大鼠經(jīng)過適應(yīng)期后稱體重，隨機分為3組： 第1組（正常對照組，n = 10） ，每日給予運輸工具8周。第2組（DENA 組，n = 15）單次靜脈注射200mg/kg DENA。第3組（索拉非尼組，n = 12）口服Sorafenib索拉非尼，每日10mg/kg，連續(xù)2周，注射 DENA 后6周。在實驗結(jié)束時（8周） ，大鼠被稱重，用乙醚麻醉，殺死，解剖肝臟。新鮮的肝臟用冰冷的生理鹽水洗兩次，用干凈的紙巾擦干，稱重。肝臟指數(shù)計算為肝臟重量（g）/最終體重（g） × 100。肝臟分為五部分： 一部分用10% 的福爾馬林保存以進行組織病理學(xué)檢查，另一部分立即用液氮冷凍并儲存在零下80攝氏度。
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