腫瘤轉移過程簡介及常用小鼠轉移瘤模型構建方法介紹

一、腫瘤轉移過程

癌癥轉移是在完成一系列復雜的細胞生物事件（統(tǒng)稱為侵襲-轉移級聯(lián)反應）后形成的。主要分為以下步驟：
 

侵襲-轉移級聯(lián)反應^[1]

1 原位侵襲：
原發(fā)腫瘤內的癌細胞進入周圍的腫瘤相關基質，然后進入鄰近的正常組織實質的過程。

2 腫瘤細胞內滲：
癌細胞通過侵襲進入血管管腔或淋巴管腔。

3 循環(huán)系統(tǒng)存活
一旦癌細胞成功滲入血管腔，它們就可以通過靜脈和動脈循環(huán)廣泛播散。但循環(huán)腫瘤細胞需克服血流動力學剪切力和先天免疫系統(tǒng)細胞的威脅，以及基層錨定喪失引發(fā)的細胞凋亡。

4 器官滯留：
理論上循環(huán)腫瘤細胞可以傳播到多個位點，但臨床上發(fā)現(xiàn)不同癌種有著不同的轉移組織趨向性。

5 腫瘤細胞外滲：
循環(huán)腫瘤細胞發(fā)生滯留后，就會在血管管腔內生長并形成一個微集落，導致周圍血管壁破裂，從而使腫瘤細胞與組織實質直接接觸。另外，癌細胞也可以通過穿過血管內皮細胞層和周細胞層，從血管管腔進入組織實質。

6 形成轉移灶：
外滲后，癌細胞部署了復雜的機制來修飾外來微環(huán)境以便于存活，并進行增殖。

二、腫瘤轉移模型

構建腫瘤轉移模型的方式有很多，根據(jù)腫瘤細胞的接種方式，可以分為以下幾類：

1 尾靜脈注射：
通過尾靜脈注射腫瘤細胞，細胞首先經(jīng)過肺部毛細血管網(wǎng)，隨后進入全身動脈循環(huán)，引發(fā)廣泛的轉移灶。但由于腫瘤細胞直徑相對較大（20-30μm），易被毛細血管（管徑~8μm）聚集，它們常在肺部受阻導致形成肺部轉移，也可能隨后轉移到其他遠處器官。此模型適用于模擬腫瘤通過血液途徑的轉移，或用于血液癌癥和肺轉移的研究。

2 心內注射：
將腫瘤細胞注入小鼠左心室，使其進入體循環(huán)。細胞經(jīng)過粘附、外滲和遷移等一系列過程，在不同器官形成轉移灶，有效模擬了腫瘤的血液轉移路徑。這種方法常用于引發(fā)骨、腦部的轉移瘤模型。

3 頸動脈注射：
將腫瘤細胞注入小鼠頸動脈，可用于構建腦部的轉移瘤模型，可有效避免由于肺部毛細血管阻塞導致腫瘤細胞無法進入腦部，和心內注射腫瘤細胞促凝血導致小鼠死亡的問題。

4 原位注射：
將腫瘤細胞直接植入小鼠的特定器官。這種模型能夠模擬腫瘤轉移的完整過程，包括最初的組織侵襲、血管穿透和轉移灶形成，與臨床腫瘤轉移發(fā)生情況最為接近。因此，原位注射模型在抗癌藥物篩選，尤其是抑制腫瘤轉移和生長方面，得到廣泛應用。

5 腹腔注射：
將腫瘤細胞注入小鼠腹腔，可導致一定比例的腫瘤細胞浸潤、轉移和腹水形成。主要用于觀察腫瘤細胞在腹腔內的轉移情況。但由于腹腔血液循環(huán)較少，此模型更適合研究特定類型的腫瘤轉移，如卵巢癌。

6 其他注射方式：
除了上面常見的幾種轉移模型，還有一些其他的注射方式：脾臟注射（可造成肝轉移模型）；腎包膜（腎包膜血管豐富，可立即供給移植腫瘤充分的氧及營養(yǎng)）等。
 

不同腫瘤類型轉移傾向^[2]

2 門靜脈注射肝轉移模型
模擬臨床中腫瘤細胞回流入門靜脈至肝臟血道播散而發(fā)生肝轉移的過程
小鼠信息：BALB/c , female, 6-8 weeks
注射位置：門靜脈注射
細胞系：CT26-Luc
細胞注射量：5E5/只
 

4 股骨注射骨轉移模型
小鼠信息：M-NSG , female, 6-8 weeks
注射位置：股骨注射
細胞系：MDA-MB-231-Luc
細胞注射量：5E5/只
 

5 膀胱癌腎轉移模型
小鼠信息：BALB/c Nude , female, 6-8 weeks
注射位置：膀胱原位注射
細胞系：RT112-luc
細胞注射量：2E6/只
 

6 結腸癌顱內轉移模型
小鼠信息：BALB/c Nude , female, 6-8 weeks
注射位置：頸動脈注射
細胞系：HT-29-Luc
 

7 尾靜脈注射轉移模型
小鼠信息：BALB/c Nude , female, 6-8 weeks
注射位置：尾靜脈注射
細胞系：B16-Luc
 

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1.Fares, J., Fares, M.Y., Khachfe, H.H. et al. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Sig Transduct Target Ther 5, 28 (2020). https://doi.org/10.1038/s41392-020-0134-x

2.Valastyan S, Weinberg R A. Tumor Metastasis: Molecular Insights and Evolving Paradigms[J]. Cell, 2011, 147(2): 275-292.

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