Telatinib替拉替尼小分子抑制劑-MCE

替拉替尼Telatinib是有口服活性的VEGFR2，VEGFR3，PDGFα 和 c-Kit的小分子抑制劑，IC50值分別為6，4，15，1 nM。

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Telatinib替拉替尼的生物活性

體外研究

替拉替尼Telatinib：對(duì)Raf激酶通路、表皮生長(zhǎng)因子受體家族、成纖維生長(zhǎng)因子受體（FGFR）家族或Tie-2受體的親和力較低。替拉替尼Telatinib通過(guò)多種細(xì)胞色素P450（CYP）同工酶代謝，包括CYP3A4/3A5、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19，以及由尿苷二磷酸葡萄糖苷轉(zhuǎn)移酶1A4（UGT1A4）代謝，形成替拉替尼t(yī)elatinib的N-葡萄糖苷是人類(lèi)的主要生物轉(zhuǎn)化途徑。體外研究顯示，telatinib是腺苷三磷酸結(jié)合盒（ABC）B1（ABCB1）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的弱底物。在1 μM濃度下，telatinib顯著增強(qiáng)了在ABCG2過(guò)表達(dá)細(xì)胞系中[3H]-美托沙星（MX）的細(xì)胞內(nèi)積累。此外，1 μM濃度的telatinib顯著降低了來(lái)自ABCG2過(guò)表達(dá)細(xì)胞的[3H]-MX排出速率。此外，替拉替尼t(yī)elatinib還顯著抑制了在ABCG2過(guò)表達(dá)膜囊泡中ABCG2介導(dǎo)的[3H]-E217βG運(yùn)輸。

替拉替尼Telatinib導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性和非依賴性血管舒張顯著減少。單獨(dú)抑制VEGF會(huì)降低合成，從而促進(jìn)血管收縮，增加外周阻力，因此可能導(dǎo)致血壓升高。Telatinib（15 mg/kg）與多柔比星（1.8 mg/kg）聯(lián)合使用，在異種移植裸鼠模型中顯著降低了ABCG2過(guò)表達(dá)腫瘤的生長(zhǎng)速率和腫瘤大小。

MCE尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。這些僅供參考。

實(shí)驗(yàn)參考方法

激酶測(cè)定[4]

測(cè)量高五型昆蟲(chóng)細(xì)胞膜中，對(duì)釩酸鹽（Vi）敏感的ATP酶活性。簡(jiǎn)要地，膜樣本（2 μg/0.06 mL）在37°C下于ATP酶測(cè)定緩沖液中孵育5分鐘，之后在37°C下與不同濃度的telatinib繼續(xù)孵育5分鐘，有或沒(méi)有0.4 mM的釩酸鹽。通過(guò)加入4 mM Mg-ATP來(lái)啟動(dòng)ATP酶反應(yīng)。在37°C下孵育10分鐘后，通過(guò)添加0.05 mL的10% SDS溶液來(lái)終止反應(yīng)。釋放的無(wú)機(jī)磷酸鹽被測(cè)量[4]。

動(dòng)物給藥[4]

小鼠：將小鼠隨機(jī)分為四組，并接受以下其中一種方案的處理：（a）載體（10% N-甲基烷酮，90% 聚乙二醇300）（q3d×6），（b）多柔比星（DOX，1.8 mg/kg，腹腔注射，q3d×6），（c）溶解于10% N-甲基烷酮和90%聚乙二醇300中的telatinib（15 mg/kg，口服，每第2天和第3天；共12次），以及（d）DOX（1.8 mg/kg，腹腔注射，q3d×6）+ telatinib（15 mg/kg，口服，每第2天和第3天，在給予DOX前1小時(shí)給藥；共12次）。注射用DOX通過(guò)溶解于生理鹽水制備。使用卡尺測(cè)量腫瘤體積并記錄體重[4]。

MCE尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

參考文獻(xiàn)

[1]. Steeghs N, et al. Hypertension and rarefaction during treatment with telatinib, a small molecule angiogenesis inhibitor. Clin Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3470-6.

[2]. Langenberg MH, et al. Phase I evaluation of telatinib, a vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in combination with irinotecan and capecitabine in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2010 Apr 1;16(7):2187-97.

[3]. Steeghs N, et al. Pharmacogenetics of telatinib, a VEGFR-2 and VEGFR-3 tyrosine kinase inhibitor, used in patients with solid tumors. Invest New Drugs. 2011 Feb;29(1):137-43.

[4]. Sodani K, et al. Telatinib reverses chemotherapeutic multidrug resistance mediated by ABCG2 efflux transporter in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol. 2014 May 1;89(1):52-61.