Nature論文分享：腸道類器官和大腦類器官助力疾病藥物開發(fā)獲新突破

文章來源于：醫(yī)藥魔方Pro；作者：莫名

莫名 類器官是一類模擬人體器官的三維細胞群，目前正在被開發(fā)用于藥物測試，且有望替代一些動物實驗。4月24日，Nature雜志同一天刊發(fā)兩篇論文：腸道類器官及大腦類器官均獲得突破。這些成果有望為結(jié)腸癌及一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)帶來新希望。

在題為“Antisense oligonucleotide therapeutic approach for Timothy syndrome”的論文中，來自斯坦福大學的研究團隊，聚焦一種名為Timothy綜合征的的疾病，該疾病是一種涉及自閉癥、神經(jīng)系統(tǒng)問題和心臟病的遺傳性疾病，由CACNA1C基因突變引起（CACNA1C編碼一種鈣離子進入包括神經(jīng)元在內(nèi)的細胞的通道）。目前，沒有很好的動物模型來研究Timothy綜合征，因為在嚙齒動物中，相關突變并不總是能引起與人類疾病相同的癥狀。

為了克服這一障礙，研究團隊轉(zhuǎn)向了類器官，來重現(xiàn)這種疾病。他們從3名攜帶導致Timothy綜合征的突變基因的人身上提取了干細胞，并培養(yǎng)了大約250天�？茖W家們用一些信號分子處理這些細胞，使他們轉(zhuǎn)變成包含大腦皮層中發(fā)現(xiàn)的每種神經(jīng)元的大腦類器官。

為了給類器官創(chuàng)造一個更逼真的環(huán)境，研究小組將這些結(jié)構注入大鼠的大腦，在那里，這些細胞與大鼠自身的神經(jīng)元形成了聯(lián)系。這就形成了一個系統(tǒng)，研究人員可以在其中測試這種疾病的潛在治療方法。

ASO體內(nèi)給藥可以挽救Timothy綜合征相關表型

人類神經(jīng)元有4種不同形式的鈣通道，在Timothy綜合征中只有一種有缺陷。因此，研究人員認為，消除突變的通道將允許其他正常的通道“接手”。為了做到這一點，他們開發(fā)出了一種反義寡核苷酸（ASO），能夠通過干擾基因轉(zhuǎn)錄物，阻止細胞產(chǎn)生突變形式的蛋白。在研究人員將這些寡核苷酸注射到大鼠的大腦中兩周后，類器官和周圍神經(jīng)元中大多數(shù)有缺陷的鈣通道已經(jīng)被其他形式的蛋白質(zhì)所取代。類器官中的神經(jīng)元也改變了形狀——從類似于Timothy綜合征患者的小而不復雜的形式，變成了更大、更復雜的健康神經(jīng)元的典型形狀。領導該研究的神經(jīng)科學家Sergiu Pașca表示，其團隊希望最終能夠在臨床試驗中測試該ASO療法。

在題為“Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo”的另一篇論文中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院的研究團隊則使用小鼠干細胞來模擬腸道組織。

類器官傾向于在緊密的球體中生長，因此研究人員在支架上培養(yǎng)細胞，以重現(xiàn)在真實腸道組織中看到的管狀結(jié)構。

為了創(chuàng)造結(jié)腸癌模型，他們對細胞進行了工程改造，使其含有附著在致癌基因上的光敏蛋白。這使得他們可以使用藍色激光開啟基因，并在類器官的特定部位觸發(fā)腫瘤的生長，然后觀察腫瘤在幾周內(nèi)的變化。當研究人員將癌細胞注射到小鼠體內(nèi)時，腫瘤看起來與人類結(jié)直腸癌中的腫瘤相似。

研究人員在用小鼠干細胞創(chuàng)建的腸道組織模型中培育腫瘤

共同領導該研究的生物工程師Matthias Lütolf 表示，他們將繼續(xù)優(yōu)化腸道類器官，以更好地反映人體系統(tǒng)，并希望它們最終能在某些情況下取代動物模型。

“這兩項研究設計得非常好。過去10年里，科學家們花了很多時間來開發(fā)類器官。隨著在開發(fā)模擬不同器官的類器官方面不斷突破，現(xiàn)在是時候更多地思考如何使用這些模型了。”威爾康奈爾醫(yī)學院的化學生物學家Shuibing ChenS說道。

類器官培養(yǎng)相關細胞因子

細胞因子在類器官中發(fā)展具有重要作用，例如FGF家族細胞因子結(jié)合靶細胞上的高親和力受體，進而激活激酶和轉(zhuǎn)錄因子的信號轉(zhuǎn)導，會導致有絲分裂發(fā)生、分化、遷移、血管生成和傷口愈合等。在胃類器官中，R-Spondin 1、Wnt-3a、EGF、Noggin等細胞因子則對胃類器官、腸道類器官、肝類器官等多種類器官均發(fā)揮著重要作用。

憑借著豐富的細胞因子研發(fā)與生產(chǎn)經(jīng)驗，逐典生物能夠提供一系列與類器官體外培養(yǎng)緊密相關的高品質(zhì)細胞因子，其中包括Wnt-3a、R-Spondin 1、EGF、Noggin、FGF-7以及FGF-10等多種因子。這些細胞因子為類器官的生長、分化以及功能維持強勢助力，提供堅實可靠的支持。

逐典類器官細胞因子特點

細胞因子數(shù)據(jù)展示

結(jié)果顯示：逐典生物類器官培養(yǎng)相關細胞因子活性可達pg級別