PD-1、PD-L1的作用機(jī)制和相關(guān)抑制劑與單抗介紹

在免疫學(xué)的廣闊領(lǐng)域中，PD-1（程序性死亡受體1）與PD-L1（程序性死亡配體1）作為關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)分子，對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)與平衡起著至關(guān)重要的作用。近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深入研究，PD-1與PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的作用受到極大關(guān)注。本文主要為大家介紹PD-1和PDL-1的作用機(jī)制和相關(guān)抑制劑、人源化單抗等產(chǎn)品。AbMole（奧默生物）提供高品質(zhì)抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、化合物庫(kù)。

一、免疫檢查點(diǎn)：PD-1和PD-L1的作用機(jī)制
一般情況下，T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中清除腫瘤細(xì)胞的主力。腫瘤細(xì)胞中的相關(guān)抗原會(huì)通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體（MHC I）呈遞給T細(xì)胞，裝載腫瘤抗原的MHC I通過(guò)與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合進(jìn)而激活T細(xì)胞，從而觸發(fā)后續(xù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。但是，為了避免T細(xì)胞的過(guò)度激活以防止對(duì)正常組織細(xì)胞的殺傷，機(jī)體進(jìn)化出了一套“免疫剎車”機(jī)制即免疫檢查點(diǎn)，它們作為免疫細(xì)胞表面表達(dá)的受體或配體，通過(guò)相互作用來(lái)調(diào)控免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。在眾多免疫檢查點(diǎn)中，被關(guān)注得最多，研究最深入的就是PD-1/PD-L1。

圖1  T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的PD-1與PD-L1互作示意圖

PD-1是一種主要在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞以及某些自然殺傷細(xì)胞上表達(dá)的抑制性受體。PD-1通過(guò)與其配體PD-L1或PD-L2結(jié)合，向T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。PD-L1是一種大小為40kDa的Ⅰ型跨膜蛋白，在正常生理狀態(tài)下，PD-L1與PD-1的結(jié)合能夠傳遞抑制性信號(hào)，降低淋巴結(jié)內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的活化，從而防止免疫反應(yīng)的過(guò)度擴(kuò)大，保護(hù)機(jī)體免受自身免疫性疾病的侵害。然而，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞會(huì)高表達(dá)PD-L1，利用其與PD-1的結(jié)合來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

二、PD-1和PD-L1相關(guān)的抑制劑和單抗  

1、單克隆抗體
單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱單抗）是由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)某一特定抗原表位的抗體，采用雜交瘤技術(shù)制備。單抗按照其技術(shù)特點(diǎn)及人源化程度可以分為 4代；第 1代鼠源抗體、第 2代人鼠嵌合抗體、第 3代人源化抗體和第 4代完全人抗體，目前主流的PD-1和PD-L1單抗主要為第3代和第4代。針對(duì) PD-1 和 PD-L1 的單克隆抗體的開(kāi)發(fā)為通過(guò)免疫途徑清除惡性腫瘤帶來(lái)了曙光。目前針對(duì)PD-1的單抗主要有納武利尤單（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、西米普利單抗（Cemiplimab）、特瑞普利單抗（Toripalimab）、和卡瑞利珠單抗（Camrelizumab），上述單抗都是 IgG4類抗體。而針對(duì)PD-L的單抗主要為IgG1型，主要包括有阿特珠單抗（Atezolizumab）、阿維魯單抗（Avelumab）和度伐魯單抗（Durvalumab）等。此外，隨著越來(lái)越多的針對(duì)PD-1的科學(xué)研究將普通小鼠而非人源化小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，一些具有高親和性和活性的鼠源PD-1單抗（Anti-Mouse PD1 mAb）也應(yīng)運(yùn)而生。

圖2 腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞之間的PD-1與PD-L1互作示意圖

2、小分子抑制劑
在大力開(kāi)發(fā)PD-1/PD-L1單抗的同時(shí)，科學(xué)家們也在積累大量的用小分子化合物抑制PD-1/PD-L1的經(jīng)驗(yàn)，并已開(kāi)發(fā)出一系列高活性抑制劑。PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)阻斷兩種蛋白質(zhì)間的相互作用，干擾PD-1/PD-L1信號(hào)通路，進(jìn)而激發(fā)T細(xì)胞的活性，促進(jìn)毒性T淋巴細(xì)胞的活化以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)能力。目前，PD-1/PD-L1相關(guān)抑制劑主要以Bristol Myers Squibb （BMS）公司開(kāi)發(fā)的一系列聯(lián)苯類小分子抑制劑為代表，包括BMS-1、BMS-1166、BMS-200、BMS-202等，上述這些分子的聯(lián)苯結(jié)構(gòu)能夠和PD-L1側(cè)鏈上的一些由疏水氨基酸構(gòu)成的口袋結(jié)合，并以這種形式占據(jù)PD-L1上的PD-1結(jié)合位點(diǎn)來(lái)誘導(dǎo)PD-L1的二聚化，從而有效阻斷PD-1和PD-L1蛋白之間的相互作用。AbMole（奧默生物）是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。

圖3 BMS系列小分子抑制劑

此外，還有其他公司也聚焦于PD-1/PD-L1小分子抑制劑的研發(fā)，例如吉利德開(kāi)發(fā)的Evixapodlin (GS-4224)等。

3、肽類抑制劑
除了小分子抑制劑，肽類抑制劑的發(fā)展也方興未艾。由Aurigene Discovery和Laboratoires Pierre Fabre共同研發(fā)的新型短肽類抑制劑—AUNP-12便是其一。這款肽類抑制劑在PD-1/PD-L1通路上展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，AUNP-12在大鼠、小鼠等多種動(dòng)物模型上均表現(xiàn)出了良好的效果，腫瘤模型包含黑色素瘤、乳腺癌、腎癌、肺轉(zhuǎn)移等多種模型。

圖4 AUNP-12的結(jié)構(gòu)

三、總結(jié)
PD-1/PD-L1相關(guān)的研究揭示了腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制、推動(dòng)了腫瘤免疫研究的發(fā)展、提供了重要生物標(biāo)志物以及促進(jìn)了腫瘤免疫微環(huán)境的研究。AbMole（奧默生物）為您推薦PD-1/PD-L1相關(guān)的抑制劑、單抗，助力您的研究獲得大突破。

*本文所述產(chǎn)品僅供科學(xué)研究。

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