癌癥免疫周期三種不同腫瘤免疫表型在免疫反應(yīng)上的差異

文章原創(chuàng)： 西瓜 文章來源：芒果師兄

Ira Mellman等學者分享了一篇《癌癥-免疫周期：適應(yīng)癥、基因型和免疫型》，這篇文章極具研究意義，深入探討了T細胞功能及其調(diào)控機制，提出了腫瘤免疫表型（Immunotypes）的概念，揭示了不同腫瘤在免疫反應(yīng)上的差異。還具有臨床意義，有助于指導(dǎo)臨床實踐，提高治療效果，減少不必要的治療和不良反應(yīng)。

一、背景
2013年提出了癌癥免疫周期（CI cycle）概念，強調(diào)了T細胞殺傷腫瘤細胞后引發(fā)的迭代過程，任何一個步驟都可能成為限制最佳免疫反應(yīng)的因素。隨著對免疫檢查點抑制機制理解的深入以及對樹突狀細胞（DCs）等在免疫反應(yīng)中作用認識的變化，同時考慮到腫瘤微環(huán)境（TME）在促進和抑制抗癌反應(yīng)中的復(fù)雜作用，需要對癌癥免疫周期進行更新。

二、腫瘤免疫表型（Immunotypes）
腫瘤即使在同一癌癥類型中也可能呈現(xiàn)不同的免疫表型，基于腫瘤中免疫細胞浸潤的情況，分為免疫炎癥型（immune inflamed）、免疫排除型（immune excluded）和免疫荒漠型（immune desert）。

TME在決定免疫表型方面起著關(guān)鍵作用。TME中的細胞共同形成富含膠原蛋白的纖維化基質(zhì)，限制T細胞免疫。同時TME也可通過產(chǎn)生三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLSs）促進抗癌免疫【西瓜老師在2024年9月8日分享過TLSs相關(guān)文文】。此外，腫瘤和種系遺傳學也是免疫治療結(jié)果和不良事件的重要決定因素，也可能影響免疫表型。

三、T細胞功能及調(diào)控
（1）T細胞耗竭觀點的轉(zhuǎn)變。過去認為阻斷共抑制受體可逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)耗竭的T細胞（Tex細胞）具有難以逆轉(zhuǎn)的表觀遺傳狀態(tài)，可能反映了一種終末分化路徑，檢查點阻斷可能是在T細胞終末分化途徑的早期起作用，防止耗竭表型的發(fā)展。
（2）CI周期中的T細胞分化和功能。現(xiàn)在認為T細胞可能在dLN中啟動或激活，但在腫瘤部位發(fā)生終末分化，如形成耗竭表型。DCs可能通過提供相關(guān)配體和信號，引導(dǎo)T細胞沿著效應(yīng)、記憶或耗竭途徑分化。

四、免疫抑制因素
（1）癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAFs），具有顯著的功能多樣性，影響癌癥的腫瘤發(fā)生、代謝、進展、轉(zhuǎn)移、抗癌免疫、血管生成、藥物滲透和治療反應(yīng)等。CAFs主要分為肌成纖維細胞樣CAFs（myCAFs）、炎癥性CAFs（iCAFs）和抗原呈遞CAFs（apCAFs）。
（2）髓系細胞，是實體癌中除癌細胞外最豐富的細胞類型，包括巨噬細胞、單核細胞和未成熟髓系細胞（MDSC）等，在TME中因腫瘤細胞分泌的多種生長因子等大量增殖，與患者生存率降低和對癌癥治療無反應(yīng)相關(guān)，但也有一些與較好的治療結(jié)果相關(guān)的報道。
（3）腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs），是多種來源的巨噬細胞混合物，具異質(zhì)性，具有促腫瘤和抗腫瘤的雙重功能，目前正在開發(fā)針對特定髓系子集的新治療工具。
（4）腫瘤細胞本身，也具有限制T細胞免疫的能力，激活致癌途徑也可能直接或間接對抗T細胞免疫。

五、免疫刺激因素- DCs
DCs在CI周期中仍然不可或缺，因為它們具有啟動和擴增抗原特異性CD4和CD8 T細胞反應(yīng)的獨特能力。常規(guī)DC1（cDC1）仍然是CD8 T細胞腫瘤免疫的最重要啟動者。cDC2通常與MHC II類分子上的抗原呈遞和CD4反應(yīng)刺激有關(guān)，cDC3也存在于腫瘤內(nèi)和引流淋巴結(jié)中，可能具有免疫刺激或調(diào)節(jié)功能。DCs需要接收激活信號才能成熟并啟動有效的抗癌免疫反應(yīng)，同時還具有刺激和擴增抗原特異性記憶或效應(yīng)T細胞的功能。 

六、CI周期的臨床應(yīng)用及治療策略 
（1）免疫檢查點抑制（ICI），尤其是PD - L1/PD - 1療法，在多種癌癥中取得了成功，但仍存在一些問題，目前確定的ICI組合只有PD - 1和CLTA4抑制，但僅在特定癌癥中有效且毒性較高。
（2）其他免疫療法。個性化癌癥疫苗在黑色素瘤和胰腺癌的輔助治療中有積極結(jié)果，但在高腫瘤負荷或免疫表型不利的情況下可能無法單獨產(chǎn)生足夠的T細胞反應(yīng)。CAR - T細胞療法在造血腫瘤中取得了很好的效果，但在實體腫瘤中面臨挑戰(zhàn)，可能需要新的靶向策略、更復(fù)雜的細胞工程。靶向TME的治療如VEGF靶向治療、TGF-β拮抗劑治療等，雖然有一定的理論基礎(chǔ)，但在實際應(yīng)用中效果不一，還需要進一步研究。

七、思考
這篇文章有幾個方面可圈可點，提出了腫瘤部位的“子周期”概念，為理解癌癥免疫反應(yīng)的動態(tài)過程提供了新的視角；定義了三種腫瘤免疫表型，為研究腫瘤免疫異質(zhì)性和指導(dǎo)治療提供了新的思路；強調(diào)了TLSs在腫瘤免疫中的重要性，為基于TLSs的腫瘤免疫治療研究開辟了新的方向。不過呢，文章還可以增加一些高質(zhì)量的圖表來輔助說明關(guān)鍵概念和數(shù)據(jù)，對于一些新興概念或細胞類型（如某些DCs子集或新發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)細胞因子），在首次出現(xiàn)時可以更詳細、統(tǒng)一地進行解釋，避免讀者因術(shù)語理解困難而影響對文章整體內(nèi)容的把握。