基于zip sorting技術(shù)的T細(xì)胞助力克服CAR-T細(xì)胞療法耐藥性難題的研究

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CAR-T細(xì)胞療法為癌癥治療帶來了變革，尤其是用于一些血癌的治療。然而，不可忽視的問題是，許多患者會對CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)生耐藥性。12月23日，來自City of Hope的一個科學(xué)家團隊在Nature Biomedical Engineering雜志上發(fā)表了一項最新成果。研究開發(fā)了一種全新的系統(tǒng)——zip sorting，該系統(tǒng)有望幫助克服CAR-T細(xì)胞療法耐藥性難題。

來源：Nature Biomedical Engineering

“過去，研究人員更多的是嘗試克服腫瘤用來逃避免疫療法的單一策略。由于載體系統(tǒng)DNA包裝能力的限制，工程改造T細(xì)胞來同時對抗腫瘤用于免疫逃逸的多種策略一直具有挑戰(zhàn)性。我們的研究開發(fā)了一種新的方法，來促進(jìn)T細(xì)胞的‘多重改造’，目標(biāo)是同時克服多種腫瘤免疫逃逸機制。”共同領(lǐng)導(dǎo)該研究的Scott E. James博士說道。

簡單來說，目前獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法是從患者血液中分離出T細(xì)胞，然后在體外對T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠識別癌細(xì)胞抗原的CAR，接著將這類CAR-T細(xì)胞進(jìn)行擴增，最后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮抗癌作用。然而，癌細(xì)胞會通過降低抗原表達(dá)（抗原丟失）及誘導(dǎo)免疫抑制等方式，逃避、抑制T細(xì)胞的識別和攻擊，也即患者對CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)生耐藥。

有研究表明，使T細(xì)胞表達(dá)多個CAR（靶向多個抗原）有望克服抗原丟失類耐藥，同時使T細(xì)胞表達(dá)能夠?qū)⒁种菩悦庖邫z查點信號轉(zhuǎn)換為共刺激信號的受體有望增強T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的活性。然而，由于當(dāng)前基因遞送載體的包裝限制，對單個T細(xì)胞同時進(jìn)行多重改造充滿挑戰(zhàn)性。

Zip-sorting系統(tǒng)（來源：Nature Biomedical Engineering）

在這項最新研究中，科學(xué)家們設(shè)計了一個名為“zip-sorting”的系統(tǒng)，使用雙載體策略，允許同時靶向多種抗原。此外，該系統(tǒng)還允許使用“轉(zhuǎn)換受體”（switch receptor，turn negative signals from a cancer cell to positive signals），以降低T細(xì)胞耗竭（另一種腫瘤免疫逃逸機制）。研究人員利用這種新系統(tǒng)使T細(xì)胞同時表達(dá)多達(dá)4個CAR（靶向CD19, CD20, CD79b和BAFF-R），同時共表達(dá)3個轉(zhuǎn)換受體(PD-1-OX40 and FasBB switch receptors)。結(jié)果顯示，T細(xì)胞增殖更多，壽命更長，且表現(xiàn)出更好的抗腫瘤活性。在同源小鼠模型中，表達(dá)多個CAR和轉(zhuǎn)換受體的T細(xì)胞清除了共表達(dá)多種抑制性配體的白血病細(xì)胞抗原異質(zhì)性群體。也就是說，原理驗證實驗表明，T細(xì)胞可以被設(shè)計成同時克服多種腫瘤耐藥機制。

多轉(zhuǎn)換受體陣列（multi-switch-receptor arrays）增強了quad-CAR-T細(xì)胞的活性（來源：Nature Biomedical Engineering）。

研究人員認(rèn)為，zip-sorting系統(tǒng)為開發(fā)新型細(xì)胞療法提供了一種強大的方法。不過，他們也指出，到目前為止，這項工作是在小鼠模型中進(jìn)行的，他們希望能夠優(yōu)化zip-sorting，未來在人類細(xì)胞中使用這一方法。

值得一提的是，除了使用zip-sorting為T細(xì)胞添加CAR和轉(zhuǎn)換受體外，這項技術(shù)還有其他用途，如用于添加轉(zhuǎn)錄因子，這可能會使T細(xì)胞增殖得更好；或者用于添加“安全開關(guān)”（safety switch），在T細(xì)胞過度活躍時耗盡它們。

總結(jié)來說，這些研究結(jié)果表明，基于Zip Sorting技術(shù)的multi-CAR multi-switch-receptor T細(xì)胞有望克服多種機制的CAR-T細(xì)胞療法耐藥，提升療效，造�；颊�。

Zip-sorting系統(tǒng)及multi-CAR multi-switch T細(xì)胞總結(jié)（來源：Nature Biomedical Engineering）

“基于單一的載體，我們對細(xì)胞的改造是有限的。通過使用兩種載體以及分選出‘接受’了兩種載體的細(xì)胞，我們可以將對細(xì)胞改造的范圍增加一倍。更令我們驚訝的是，盡管我們對T細(xì)胞進(jìn)行了‘多重’改造，它們依然在腫瘤微環(huán)境中保持了活性。我期待看到，還能添加什么來進(jìn)一步增強CAR-T細(xì)胞療法的長期療效。” James博說道。

參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02490-y
[2]https://www.cityofhope.org/preclini