AAV基因治療，CAR-T， mRNA等先進療法發(fā)展預測

本文原創(chuàng)： 悟能無能 本文來源：悟能學藥

2024 年是先進療法和生物制藥行業(yè)重新調(diào)整和謹慎進展的一年。細胞療法證明了其持久力，但關于可擴展物流、制造障礙和成功商業(yè)化的問題仍然存在。AAV 基因療法從艱難的 2023 年中脫穎而出，以新的關注點和謹慎樂觀的態(tài)度回歸。與此同時，mRNA 技術決定性地轉(zhuǎn)向靶向體內(nèi)遞送策略，特別是針對腫瘤學、免疫學和炎癥適應癥。然而，前方的道路可能漫長而充滿挑戰(zhàn)。寡核苷酸作為一種經(jīng)過驗證的治療類別，具有明確的商業(yè)途徑，重新引起了人們的關注，引發(fā)了人們的新興趣。當我們回顧過去一年的經(jīng)驗教訓時，是時候考慮 2025 年該行業(yè)可能會發(fā)生什么了。

AAV：從重置中崛起

2024 年是 AAV 基因療法的關鍵里程碑。FDA 批準了 BEQVEZ 和KEBILIDI，并擴大了 Elevidys 的標簽擴展，這標志著該領域在將這一創(chuàng)新平臺轉(zhuǎn)化為安全、有效和可擴展的臨床治療的能力方面取得了進展。積極的進展還包括 7 月份Beacon Therapeutics的 1.7 億美元 B 輪融資，以及 11月諾華以 11 億美元收購Kate Therapeutics，這表明融資環(huán)境正在改善，但挑戰(zhàn)仍然存在。即使 2024 年預算緊張，創(chuàng)新仍在繼續(xù)，AAV 制造商在解決先前的生產(chǎn)、免疫原性和適應癥選擇方面的限制方面取得了重大進展。這些進步導致了更集中和高效的產(chǎn)品管線，開發(fā)工作在更廣泛的治療領域多樣化，利益相關者之間密切合作。

在商業(yè)上，Elevidys 超出了分析師的預期，實現(xiàn)了強勁的季度環(huán)比增長。在前商業(yè)方面，新芽正在出現(xiàn)，吸引了大量制藥公司的興趣，安斯泰來最近與AviadoBio和Sangamo簽署的合作伙伴關系，以及羅氏擴大與Dyno Therapeutics 的合作都證明了這一點。

AAV 療法現(xiàn)已成為解決罕見遺傳病的成熟工具，越來越多地針對更復雜的疾病，如心血管疾病。AI 支持的載體設計和 CNS 靶向衣殼等新興技術有可能提高組織特異性靶向的精度。與此同時，可擴展制造和高產(chǎn)量生產(chǎn)者細胞系的進步通過簡化生產(chǎn)和吸引投資來降低管線風險。生物工藝仍有改進的空間，特別是在 QC/QA 和過濾方面，以區(qū)分空衣殼、部分衣殼和完整衣殼，但這項工作正在進行中。

展望 2025 年，預計 AAV 領域的勢頭將繼續(xù)。Janssen和MeiraGTx的 AAV5-RPGR （botaretigene sparoparvovec） 是近期批準的候選藥物，Ultragenyx、RegenxBio、4DMT和Janssen等公司擁有強大的后期產(chǎn)品管線。隨著資產(chǎn)的成熟、可能率先進入市場，預計 2025 年將進行一次重大收購。此外，中期數(shù)據(jù)讀數(shù)將提供額外的動力，可能會導致對模式的謹慎投資。公司將繼續(xù)面臨資金挑戰(zhàn)，但成功將取決于資產(chǎn)去風險、臨床差異化和審慎的現(xiàn)金管理。載體設計和制造的創(chuàng)新對于擴展到新的治療領域至關重要，因為 2025 年表明該領域?qū)⒗^續(xù)保持勢頭，為 2026 年及以后的新資產(chǎn)和商業(yè)成功奠定基礎。

雙城記：寡核苷酸成功，但mRNA 的挑戰(zhàn)仍然存在

寡核苷酸在 2024 年經(jīng)歷了突破性的一年，生物醫(yī)藥領域重新關注這種經(jīng)過驗證的模式。RNA 干擾 （RNAi） 和反義寡核苷酸 （ASO） 在最近的藥物批準中占據(jù)主導地位，F(xiàn)DA 于 2024 年 12 月批準 Ionis 的 Tryngolza （olezarsen） 用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征就是例證。其他 RNAi 和 ASO 療法，如 Alnylam 的 Amvuttra、諾華的 Leqvio、安斯泰來的 Izervay、渤健的 Spinraza、Geron 的 Rytelo 和阿斯利康的 Wainua，預計到 2030 年的年收入都將超過 10 億美元。Wave Life Science發(fā)布了其針對 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的 RNA 編輯試驗的數(shù)據(jù)。這一數(shù)據(jù)不僅導致 Wave 自己的股票迅速上漲，而且導致另外兩家采用類似技術的公共生物技術公司 Korro Bio 和 ProQR Therapeutics 的總價格上漲了 100%。

除了這些數(shù)據(jù)讀數(shù)之外，大型制藥公司在轉(zhuǎn)向這種模式時不乏押注。禮來與 Insitro、Genetic Leap和 Haya Therapeutics 簽署了協(xié)議，此外還開設了其位于波士頓的 7 億美元創(chuàng)新中心，專注于基因治療。諾和諾德除了之前的 Dicerna 收購之外，現(xiàn)在還擁有一種獲得批準的寡核苷酸療法 （Rivfloza），并與 Korro Bio 展開了新的合作。這超出了 City Therapeutics 等資金雄厚的新公司從隱身中出來的能力。

該行業(yè)的潛力在其強大的產(chǎn)品線中進一步顯現(xiàn)出來，53% 的候選藥物處于 IND 前階段，40% 的候選藥物處于早期臨床階段。遞送技術的進步，特別是用于肝臟靶向的 N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc） 偶聯(lián)，使 Alnylam 的 Amvuttra 和 Novartis 的 Leqvio 等突破性療法成為可能。RNA 平臺的獨特優(yōu)勢，例如高特異性、可擴展性和解決以前“不可成藥”靶點的能力，引起了投資者的興趣。該市場目前價值約為 50 億美元，預計到 2030 年將超過 300 億美元，復合年增長率高達 81%。

相比之下，雖然 COVID-19 大流行通過輝瑞/BioNTech和 Moderna 的成功使 mRNA 疫苗成為焦點，mRNA 仍處于重新評估階段，努力確定其在大流行后的未來。Moderna獲得了FDA 對其 RSV 疫苗 mRESVIA 的批準，然而最近在嬰兒中的試驗遇到了挑戰(zhàn)。更廣泛的領域正在努力為這項有前途的技術尋找最佳應用。以 Tessera、Beam、CRISPR和 Editas 等公司為首，體內(nèi)細胞療法應用得到了大幅推動，這些公司最近過渡到僅專注于體內(nèi)。然而，試驗仍處于早期階段，主要針對免疫學和炎癥中的罕見疾病。這種有限的范圍帶來了競爭挑戰(zhàn)，讓人想起 AAV 在 2022 年底自己臃腫的管道。mRNA 的前進道路可能會與 AAV 在2023 年的旅程相映成趣，遞送仍然是主要障礙。

隨著 RNA 療法的發(fā)展，四個關鍵趨勢正在重塑該領域：擴展到更廣泛的治療領域、RNA 模式的演變、AI 在藥物開發(fā)中的整合以及遞送技術的創(chuàng)新。

管道多元化：RNA 的精確靶向調(diào)節(jié)能力正在將其應用從罕見遺傳病擴展到腫瘤學、心臟代謝疾病和神經(jīng)學。該管道主要集中在腫瘤學上，Moderna 和 BioNTech 的個性化癌癥疫苗 3 期試驗證明了該領域的成熟，并代表了癌癥免疫治療的潛在新范式。

模態(tài)演變：新的模式正在解決效率和交付挑戰(zhàn)。阿斯利康和倫敦帝國理工學院在呼吸疫苗等方面的合作就是一個例子，自擴增 RNA （saRNA） 在較低劑量下提供增強的效力。由MINA Therapeutics 率先推出的小激活 RNA （aRNA） 探索腫瘤學中的基因激活。此外，基于 RNA 結(jié)構(gòu)的療法，例如安斯泰來基于適配體的用于地理萎縮的 Izervay，正在為蛋白質(zhì)水平靶向開辟新的途徑。

AI 集成：RNA 的數(shù)字特性和可預測性使其特別適合 AI 驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)。機器學習工具優(yōu)化序列設計并預測 RNA 結(jié)構(gòu)-功能關系，正如Nvidia 和 Insitro 等公司所證明的那樣。最近的投資，包括 Eli Lilly 與 Genetic Leap 的 5.4 億美元合作，進一步凸顯了人們對 AI 增強型 RNA 藥物開發(fā)的信心。

交付創(chuàng)新：肝外分娩仍然是一個關鍵的挑戰(zhàn)和機遇。脂質(zhì)納米顆粒 （LNP） 和偶聯(lián)物技術的進步正在擴大組織靶向能力。雖然 Arbutus Biopharma 和 Acuitas Therapeutics 等公司開創(chuàng)了下一代遞送平臺，但 Alnylam 等老牌公司正在擴展其偶聯(lián)物技術能力，例如C16 偶聯(lián)，以靶向包括 CNS 在內(nèi)的肝外組織。

對于 mRNA，預計 2025 年將是又一年的集中精力，將繼續(xù)關注基因編輯和體內(nèi)細胞治療。造血干細胞體內(nèi)編輯的競爭將持續(xù)下去，盡管任何候選藥物都不太可能在 2025 年進入臨床。我們預計主要收購將集中在使能技術方面，特別是遞送配方和載體，以及提高偶聯(lián)效率的生物工藝進步。與 2023 年的 AAV 類似，2025年將是 mRNA 的改進之年，專注于技術和生物工藝，為未來的成功奠定基礎。

細胞療法：已證實的潛力

細胞療法的創(chuàng)新在整個 2024 年仍在繼續(xù)。Casgevy 是世界上第一個基于 CRISPR 的編輯產(chǎn)品，獲得了 β-地中海貧血的擴大批準。其他值得注意的批準包括 Iovance 的 Amtagvi（第一個獲批的實體瘤細胞療法）和 Adaptimmune 的 Tecelra（第一個獲得 FDA 批準的工程 T 細胞受體療法）。其他批準，如 Orchard Therapeutics 的 Lenmeldy 和 Autolus 的 Aucatzyl，進一步凸顯了該領域的進步。

在腫瘤學領域，BCMA 靶向療法進入早期治療線，而雙 CAR 和邏輯門控 CAR 等下一代技術推動了工程細胞設計的創(chuàng)新。除了腫瘤學之外，該領域還探索了新的領域，包括自身免疫性疾病和糖尿病，早期療效數(shù)據(jù)表明這些療法可以提供持久的疾病改善結(jié)果。新型細胞類型，如 NK 細胞，也顯示出漸進式進展，第一個工程化 B 細胞療法報告了有希望的早期 1 期數(shù)據(jù)。

整合是 2024 年的一個關鍵主題，制藥公司收購了上市公司和私營公司，尤其是那些擁有可以無縫集成到其投資組合的現(xiàn)有合作伙伴關系的公司。盡管 Ori Biotech、Cytiva和 Xcell Biosciences 等集團的新系統(tǒng)全年首次亮相，但生物制造的前景要安靜得多。需求繼續(xù)超過供應，特別是隨著腫瘤療法擴展到新的適應癥。生產(chǎn)商、制造商和 CDMO 之間的合作在連接生物制造價值鏈方面發(fā)揮了關鍵作用。然而，《生物安全法案》給美中供應鏈關系帶來了不確定性，引發(fā)了人們對生物制造長期影響的質(zhì)疑。

展望 2025 年，我們預計會出現(xiàn)兩種截然不同的敘述。在已建立的腫瘤學中，重點可能是擴大現(xiàn)有療法的規(guī)模，以覆蓋早期治療環(huán)境中的更多患者。制藥公司將繼續(xù)積極投資于解決方案，以應對擴大規(guī)模的挑戰(zhàn)。同時，較小的工具供應商將進行整合，以加強主要參與者的制造能力。在腫瘤學以外的新興領域，雙 CAR 和邏輯門控 CAR 等下一代技術將在可擴展性、安全性和有效性方面受到嚴格審查。同樣，非腫瘤領域的療法在證明長期持久性方面將面臨重大挑戰(zhàn)。到 2025 年，我們預計生物工藝的進步將受到極大的關注。

2025 年：先進療法的精致、增長和新視野之年

展望 2025 年，先進療法行業(yè)正處于關鍵時刻。雖然寡核苷酸繼續(xù)其強勁的發(fā)展軌跡，但 mRNA 技術、細胞療法和 AAV 基因療法面臨著改進其方法以釋放其全部潛力的挑戰(zhàn)，每一種方法都以不同且獨特的方式。隨著該行業(yè)應對這些復雜性，戰(zhàn)略投資、技術進步和對可擴展性的關注將成為塑造持續(xù)創(chuàng)新和謹慎樂觀的一年的關鍵。2024 年的經(jīng)驗教訓無疑將指導定義生物制藥新篇章的決策和突破。