葡萄糖鉗夾試驗(yàn)系統(tǒng)的算法講解與實(shí)例操作

  葡萄糖鉗夾技術(shù)普遍應(yīng)用于肌體胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能的評價(jià)。從方法學(xué)角度講，這種技術(shù)是目前公認(rèn)的最優(yōu)方法。目前這一技術(shù)也被廣泛應(yīng)用于藥物一致性評價(jià)和藥效學(xué)評價(jià)中。

在藥物評價(jià)應(yīng)用中，葡萄糖鉗夾技術(shù)的拓展應(yīng)用起到了關(guān)鍵作用。與常規(guī)鉗夾技術(shù)不同的是：在注射被研究藥物后，實(shí)驗(yàn)過程中的血漿胰島素濃度是非恒定的、需要通過不斷變化的葡萄糖輸注速度來反應(yīng)被研究藥物的時(shí)效曲線。這樣，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中存在兩個(gè)相互作用的變量。這或許是利用葡萄糖鉗夾技術(shù)評價(jià)藥物效能的最大難點(diǎn)。

經(jīng)典鉗夾實(shí)驗(yàn)中，葡萄糖輸注速度的計(jì)算是基于血漿胰島素濃度穩(wěn)態(tài)和一種負(fù)反饋的算法實(shí)現(xiàn)的。這種負(fù)反饋計(jì)算公式是由經(jīng)典鉗夾技術(shù)的創(chuàng)立者DeFronzo教授創(chuàng)立的。他巧妙的將葡萄糖輸注速度分為“代謝量”和“反饋量”兩種組分。通過“反饋量”不斷修正“代謝量”，達(dá)到血糖濃度穩(wěn)態(tài)的目的。我們分別對這兩種組分的計(jì)算方式進(jìn)行簡單的分析：

01代謝量

     代謝量就是前次的葡萄糖輸注量（相當(dāng)于由肌肉和脂肪細(xì)胞組成的慢速池），這個(gè)輸注量是過剩還是不足？我們無法即時(shí)判斷，它體現(xiàn)在下一個(gè)點(diǎn)的血糖濃度。血糖濃度高于目標(biāo)值，則此輸注速度過大；反之則相反。在經(jīng)典鉗夾試驗(yàn)中，由于胰島素濃度是相對恒定的，因此穩(wěn)態(tài)期的葡萄糖輸注量的理論值也是恒定的。但在藥物評價(jià)中，血漿胰島素濃度是始終變化的，因此代謝量也是時(shí)刻變化的。另外, 在傳統(tǒng)的計(jì)算方法中，代謝量引用的是10分鐘前的葡萄糖輸注速度。實(shí)際上，5分鐘前的葡萄糖輸注速度對血糖濃度的影響也是非常明顯的。這種計(jì)算模式在實(shí)際操作中，會(huì)引發(fā)一種“耦合震蕩”的情況。對于血糖穩(wěn)態(tài)的控制是非常不利的。
 

02 反饋量

之前我們提到，假如當(dāng)前時(shí)刻的血漿葡萄糖濃度偏低，說明血液中的葡萄糖被轉(zhuǎn)持續(xù)移至細(xì)胞內(nèi)；假如血漿葡萄糖濃度高于目標(biāo)值，說明輸注的葡萄糖過剩，葡萄糖堆積在外周血液中。如果我們知道葡萄糖分布容積和當(dāng)前時(shí)刻葡萄糖濃度與目標(biāo)血糖濃度的差值，我們就可以得到“反饋量”（即快速池）。然而，葡萄糖分布容積主要取決于血管外的快速交換間隙而不是血漿容量。因此葡萄糖分布容積的個(gè)體差異是不容忽視的。同時(shí)非胰島素依賴的葡萄糖利用在實(shí)驗(yàn)過程中的變化也有待明確。
這種多變量的模型給研究者在進(jìn)行藥物評價(jià)過程中的葡萄糖輸注速度計(jì)算帶來極大的負(fù)擔(dān)，而且不同類型的被研究藥物的時(shí)效曲線也是不同的。因此研究者很難在短時(shí)間內(nèi)積累足夠的經(jīng)驗(yàn)值以應(yīng)付這樣的復(fù)雜局面；不同的研究者對計(jì)算方法理解的不同，也會(huì)造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果的離散程度偏大。

03 新的算法

      借助現(xiàn)代個(gè)人電腦的計(jì)算能力和新的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�，我們植入了多種算法以適應(yīng)不同的應(yīng)用場景。它的核心是一種多參數(shù)自適應(yīng)的算法。在實(shí)驗(yàn)過程中，根據(jù)數(shù)據(jù)的不斷更新和累積，內(nèi)置的算法會(huì)對代謝量和反饋量不斷修正和迭代，得到最優(yōu)的結(jié)果。計(jì)算機(jī)控制的鉗夾試驗(yàn)系統(tǒng)不再依靠個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)，研究者經(jīng)過簡單的訓(xùn)練即可掌握各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�。極大提高了人力資源的使用效率和研究效率。

      目前, 人工智能算法是一個(gè)受到追逐的熱點(diǎn)領(lǐng)域。在無人機(jī)、自動(dòng)駕駛、人臉識別甚至上網(wǎng)購物等工作生活的各個(gè)領(lǐng)域，智能算法都扮演著極其重要的角色。當(dāng)前的人工智能依然只是按照人工設(shè)定好的控制律進(jìn)行工作，是以大量的數(shù)據(jù)訓(xùn)練和強(qiáng)大的計(jì)算能力為基礎(chǔ)的。與其它智能算法一樣，鉗夾試驗(yàn)系統(tǒng)內(nèi)置的算法同樣是把大量以人工經(jīng)驗(yàn)為主的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成數(shù)學(xué)模型，配合不同的影響因子達(dá)到穩(wěn)定工作的目的。鉗夾試驗(yàn)系統(tǒng)的算法主要涉及兩個(gè)方面— 分類算法和預(yù)測算法。

一、分類算法
舉個(gè)例子。當(dāng)我們在某寶某東購物時(shí)，后臺程序會(huì)記錄你所有的購物行為事件。包括購物頻率，瀏覽記錄，種類，品牌，消費(fèi)能力，購物滿意度評價(jià)等等。系統(tǒng)會(huì)把所有這些特征事件分配不同的發(fā)生概率。當(dāng)你再次購物時(shí)，系統(tǒng)會(huì)通過特征事件矩陣找到最大概率事件。結(jié)果怎樣？你會(huì)收到符合你消費(fèi)習(xí)慣的各種產(chǎn)品推送、促銷信息。這個(gè)過程就是購物平臺根據(jù)你的特征信息的概率對你的購物傾向進(jìn)行的分類結(jié)果。

在鉗夾試驗(yàn)過程中，血糖濃度變化并不始終符合我們的預(yù)期。抽血環(huán)節(jié)、取樣環(huán)節(jié)、受試者狀態(tài)（入睡、排尿、活動(dòng)等）都會(huì)對血糖濃度的測量產(chǎn)生影響。而鉗夾試驗(yàn)系統(tǒng)工作的前提就是默認(rèn)采集到的血糖濃度是準(zhǔn)確的。例如，假設(shè)目標(biāo)血糖濃度是5mmol/L, 實(shí)際測量得到的血糖濃度是4.0mmol/L。這種情況下，我們很容易聯(lián)想到該血糖檢測結(jié)果是由于樣本稀釋造成的離群值。若假設(shè)測量得到的血糖濃度是4.5mmol/L，在經(jīng)驗(yàn)不足的情況下，我們對于這種處于“灰區(qū)”的結(jié)果判斷起來就比較困難了。而分類算法會(huì)根據(jù)實(shí)驗(yàn)狀態(tài)、參數(shù)、歷史結(jié)果等影響因子的概率分布找到相對合理的分類結(jié)果以及相應(yīng)的應(yīng)對措施。
      在實(shí)際操作中，系統(tǒng)仍然保留了人工干預(yù)選項(xiàng)。如果發(fā)現(xiàn)某次血糖測量結(jié)果和預(yù)期值發(fā)生較大偏差，首先應(yīng)重新采集樣本進(jìn)行復(fù)核（注意是重新從靜脈留置針處采集樣本），從而決斷是否剔除除該異常值。而對于處于“灰區(qū)”的結(jié)果，我們建議交由計(jì)算機(jī)進(jìn)行判斷處理。
 
二、預(yù)測算法
在葡萄糖鉗夾試驗(yàn)系統(tǒng)中，我們無法判斷當(dāng)前時(shí)刻計(jì)算得到葡萄糖輸注速度是否合理。原因是當(dāng)前輸注的葡萄糖需要一定時(shí)間才能分布到全身的葡萄糖交換空間，這個(gè)時(shí)間大約是10分鐘。很顯然，我們當(dāng)前的計(jì)算結(jié)果是對10分鐘后肌體葡萄糖空間的一種預(yù)測。首先，系統(tǒng)會(huì)根據(jù)前面的葡萄糖輸注速度的分布和趨勢推算出一個(gè)新的葡萄糖輸注速度Ginf1。我們還可以根據(jù)當(dāng)前的血糖濃度和目標(biāo)血糖濃度之間的差異，計(jì)算出另一個(gè)葡萄糖輸注速度Ginf2。我們相信Ginf1還是Ginf2？回答這個(gè)問題，我們需要進(jìn)一步假設(shè)，Ginf1和Ginf2都存在測量誤差，且符合正態(tài)分布。通過這兩個(gè)輸注速度的均方差，我們就可以得到三個(gè)新的參數(shù): 當(dāng)前輸注速度的最優(yōu)解Ginfi、懲罰因子Ki、Ginfi的偏差Ei。其中Ki、Ei會(huì)持續(xù)迭代到下一個(gè)輸注速度的計(jì)算當(dāng)中并不斷更新。懲罰因子Ki的作用是：假設(shè)Ginf2的偏差大，則對Ginf2施加懲罰因子，結(jié)果偏向Ginf1。通過數(shù)據(jù)的不斷累積更新，Ki、Ei也會(huì)不斷更新，則Ginfi也會(huì)趨于更加合理。
 
三、特異性和靈敏度
      在藥物評價(jià)中, 葡萄糖輸注曲線可反映出被研究藥物的時(shí)效曲線。例如在一種短效胰島素評價(jià)實(shí)驗(yàn)中，在胰島素起效達(dá)峰階段，葡萄糖輸注速度在短時(shí)間內(nèi)可升高到基線水平的2-3倍左右。無論是人工操作還是算法計(jì)算，都是通過觀察起峰階段血糖濃度下降這一特征信號實(shí)現(xiàn)的�？梢哉f，血糖濃度的持續(xù)偏低是葡萄糖輸注速度持續(xù)升高的動(dòng)力。
      然而在算法實(shí)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)過程中，如何有效的判斷血糖濃度的降低是胰島素起效引發(fā)的還是測量誤差、還是樣本稀釋造成的，就顯得尤為重要。一種方法是血糖濃度一旦下降就判斷為胰島素起效，則立刻加快葡萄糖輸注。這種模式的靈敏度很高，但是極易誤判，造成下一個(gè)血糖大幅度升高。相反，如果血糖持續(xù)降低若干個(gè)時(shí)間點(diǎn)才判斷為胰島素起效，則特異性高，但是會(huì)低估藥物效能，甚至引發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
      為了解決這一矛盾，我們在算法中加入了葡萄糖輸注速度/血糖變化趨勢和累計(jì)誤差兩個(gè)因子。這兩個(gè)因子的加入，比較好的解決了如何判斷被研究藥物的起效時(shí)間問題。但是由于目標(biāo)血糖的存在以及這兩個(gè)因子的協(xié)同作用，系統(tǒng)是不允許血糖長期低于目標(biāo)血糖值的。在實(shí)際操作中，有研究者出于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮，往往偏向于將血糖控制在略低于目標(biāo)血糖的水平上。這時(shí)我們可以觀察到系統(tǒng)計(jì)算的葡萄糖輸注速度是持續(xù)升高的。在此，提示使用該系統(tǒng)的用戶注意此現(xiàn)象。另一方面，系統(tǒng)內(nèi)部也設(shè)置了限制門。限制門可以抑制葡萄糖輸注速度無休止的升高，避免超調(diào)現(xiàn)象的發(fā)生。 
      現(xiàn)階段人工智能水平還處于“人工智障”階段，任何算法都是在規(guī)則范圍內(nèi)求最優(yōu)解的過程。計(jì)算機(jī)控制的葡萄糖鉗夾試驗(yàn)系統(tǒng)為用戶提供了一種便捷的工具，但它并不是萬能的。只有更好的了解這種工具的原理、工作方式，才能更好的發(fā)揮它的優(yōu)勢。