通過(guò)Au-Se鍵克服金納米顆粒的肝臟生物轉(zhuǎn)化障礙以增強(qiáng)體內(nèi)活性靶向
近日，華南理工大學(xué)蔣興埡/杜步婕團(tuán)隊(duì)在增強(qiáng)金納米顆粒在體內(nèi)運(yùn)輸和靶向行為方面取得了新的進(jìn)展。相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《ACS nano》（IF=15.8、一區(qū)top期刊）上。
肝臟作為體內(nèi)重要的新陳代謝和解毒器官，通過(guò)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程對(duì)內(nèi)外源性物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)修飾，以促進(jìn)其排泄。研究表明，肝細(xì)胞中谷胱甘肽外流會(huì)使肝竇中生物硫醇局部高濃度，從而影響金屬納米顆粒的表面性質(zhì)及體內(nèi)行為。后來(lái)人們利用這一生物轉(zhuǎn)化過(guò)程設(shè)計(jì)出生物轉(zhuǎn)化響應(yīng)型納米探針，從而改善體內(nèi)疾病檢測(cè)和治療。然而這一過(guò)程也為金屬納米顆粒配體介導(dǎo)的功能（如體內(nèi)主動(dòng)靶向）設(shè)置了生化障礙，因?yàn)楦胃]中的高濃度生物硫醇可能導(dǎo)致功能配體或靶向配體在到達(dá)靶點(diǎn)之前過(guò)早脫離納米顆粒。因此，開(kāi)發(fā)控制肝臟 GSH 介導(dǎo)的納米顆粒生物轉(zhuǎn)化的策略對(duì)于克服體內(nèi)的這一生化障礙至關(guān)重要。
硫代化物配體是包括金納米顆粒 (AuNPs) 在內(nèi)的多種類(lèi)型金屬納米顆粒最常采用的表面配體，因?yàn)樗子谛纬上鄬?duì)穩(wěn)定的金屬-硫鍵（如 Au-S鍵）。但受硫醇鹽配體保護(hù)的 AuNPs 在過(guò)量硫醇分子的情況下往往會(huì)發(fā)生配體交換反應(yīng)。而硒（Se）作為同族元素中僅次于S的元素，其化學(xué)性質(zhì)與S相似，Se的原子半徑和電負(fù)性與S相比更接近金的原子半徑和電負(fù)性，理論上 Au-Se 鍵比 Au-S 鍵更具共價(jià)性和穩(wěn)定性。因此，將硫醇鹽配體轉(zhuǎn)換為硒酸鹽配體可能是調(diào)節(jié) AuNPs 肝臟生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的一種可行方法，但此前尚未對(duì)此進(jìn)行過(guò)研究，且不清楚其對(duì)納米顆粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。
基于此，研究團(tuán)隊(duì)利用 GSH 的硒類(lèi)似物硒谷胱甘肽（GSeH）作為 AuNPs 的封端配體，合成了受GSeH 保護(hù)的 Au25納米顆粒（Au25(SG)18），它與定義明確的 GSH 保護(hù)的 Au25 納米顆粒（Au25(SG)18）高度相似，只是在金屬-配體鍵（即 Au-Se 鍵與 Au-S 鍵）上有所不同。進(jìn)一步將靶向肝細(xì)胞的近紅外（NIR）染料 ICG 共軛到Au25(SG)18納米顆粒表面，就得到了 ICG-GSe-Au25，它可以特異性地輸送到肝臟，這與已報(bào)道的 ICG- GS-Au25 納米顆粒類(lèi)似。將ICG-GSe-Au25與ICG-GSAu25進(jìn)行比較，作者發(fā)現(xiàn)將配體結(jié)合模式從 Au-S 鍵改為 Au-Se 鍵可顯著減少 Au25納米顆粒的肝竇生物轉(zhuǎn)化，從而使 ICG 介導(dǎo)的金納米顆粒的肝細(xì)胞靶向性增加 15 倍，并在肝臟中形成獨(dú)特的細(xì)胞分布。同時(shí)，改用 Au-Se 鍵模式改變了金納米顆粒的肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致納米顆粒的體內(nèi)清除途徑從腎臟途徑轉(zhuǎn)向肝膽途徑（圖 1）。此外，作者還證明了 Au-Se 鍵策略可用于顯著增強(qiáng)配體介導(dǎo)的納米顆粒對(duì)富含生物硫醇疾病（如肝臟腫瘤）的主動(dòng)靶向性，在這種環(huán)境中，配體通過(guò)生物轉(zhuǎn)化過(guò)早解離是主動(dòng)靶向性的生化障礙。這些結(jié)果不僅拓寬了對(duì)體內(nèi)納米顆粒生物轉(zhuǎn)化的理解，還提供了一種可行的策略來(lái)調(diào)節(jié)這一重要的生理過(guò)程，從而精確地設(shè)計(jì)相關(guān)納米顆粒在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和靶向。
文章中使用廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)，對(duì)注射ICG-GSe-Au25 和ICG-GS-Au25 的小鼠進(jìn)行了無(wú)創(chuàng)熒光成像。圖a和圖b結(jié)果顯示，與注射ICG-GS-Au25相比，注射 ICG-GSe-Au25的小鼠肝膽消除 ICG 的速度明顯減慢。結(jié)合靜脈注射 ICG-GS-Au25 和 ICG GSe-Au25 24 小時(shí)后，小鼠肝臟（圖c）、尿液和糞便（圖d）中的金含量，可知Au-Se 鍵大大降低了竇狀 GSH 介導(dǎo)的納米顆粒生物轉(zhuǎn)化，從而使 ICG 無(wú)法在肝竇中有效地從 Au25 中解離出來(lái)，導(dǎo)致金納米顆粒的肝臟靶向性增強(qiáng)，腎臟清除率降低。后面為了進(jìn)一步證實(shí)ICG-GSe-Au25能夠有效抵抗竇狀GSH介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化，作者用馬來(lái)酸二乙酯（DEM）預(yù)處理小鼠以消耗肝臟GSH，并對(duì)肝臟中ICG的熒光活化進(jìn)行無(wú)創(chuàng)成像（圖1e）。與ICG-GS-Au25不同的是，DEM可以顯著抑制ICG-GS-Au25在肝臟中的熒光活化，而ICG-GSe-Au25的肝臟ICG熒光在短期和長(zhǎng)期窗口中都沒(méi)有受到DEM的明顯抑制，這表明對(duì)于ICG-GSe-Au25來(lái)說(shuō)，肝臟GSH不能像ICG-GS-Au25那樣誘導(dǎo)肝竇中ICG與Au25的解離。最后結(jié)合注射ICG-GSe-Au25或ICG GS-Au25的小鼠糞便中附著在 Au25 上的 ICG 分子的百分比（圖 1i），可看出以上所有結(jié)果都清楚地表明 Au- Se 鍵能有效減少肝竇 GSH 介導(dǎo)的金納米粒子的生物轉(zhuǎn)化。
圖1. Au-Se 鍵減少了金納米顆粒的正弦 GSH 介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化
論文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c10700
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