液體活檢臨床研究新成果：結(jié)直腸癌患者檢出CTM和間質(zhì)化CTC預示著更差的預后

導讀：

武漢協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心張濤教授團隊通過循環(huán)腫瘤細胞檢測技術(shù)對進行化療的結(jié)直腸癌患者進行了持續(xù)5年的臨床跟蹤研究。其研究發(fā)現(xiàn)進行化療的結(jié)直腸癌患者其外周血中CTM和Vimentin陽性的CTC的檢出相比較單個CTC的檢出或CK陽性的CTC檢出而言，預示著更短的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），而發(fā)生EMT的CTC/CTM與另一個新的預后因子KIAA1199（細胞遷移誘導蛋白）呈顯著相關(guān)。該研究為張濤教授團隊與芝友醫(yī)療研發(fā)部合作研究成果。

武漢協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心張濤教授團隊通過CTCBIOPSY®平臺對98名經(jīng)受了2-6個周期化療的結(jié)直腸癌患者進行CTC和CTM的計數(shù)研究和分子分型研究，并進行了5年的隨訪。

研究發(fā)現(xiàn)在這98名受試者的5mL外周血中， CTC和CTM的檢出率分別為48.9%（48/98）和18.3%（18/98）。進一步研究發(fā)現(xiàn)CTC的檢出與淋巴侵犯（P=0.049）、TNM分期（P=0.023）、血清CEA（P=0.014）水平有顯著相關(guān)性。在持續(xù)5年的隨訪之后，張濤教授團隊發(fā)現(xiàn)CTC的檢出是晚期結(jié)直腸癌患者化療的獨立預后因子（P<0.05）。同時，相比較CTC陽性患者，CTM陽性患者的PFS和OS更短。該結(jié)果充分反映了聚集成團的循環(huán)腫瘤細胞微栓其威脅性更大，更能代表腫瘤發(fā)展的惡性程度。

張濤教授團隊還對32例CTC陽性患者的CTC進行了分子分型研究，通過免疫熒光技術(shù)（IF）將捕獲到的CTC/CTM分為了4個分子亞型：1）CK+Vimentin+ CTM; 2)CK-Vimentin+ CTM; 3)CK-Vimentin+ CTC；4）CK+Vimentin- CTC（見下圖）。通過對不同分子亞型CTC/CTM陽性患者的隨訪跟蹤，研究者發(fā)現(xiàn)Vimentin+的CTC/CTM陽性檢出者，其預后要顯著劣于CK+的CTC陽性檢出者（PFS，6個月V.S.11個月，P=0.0314；OS，11個月V.S. 20個月，P=0.0147）。該結(jié)果驗證了CTC或CTM通過發(fā)生間質(zhì)化的轉(zhuǎn)變以增強腫瘤細胞的免疫逃逸能力和在外周血中的生存能力的觀點。該研究也證實了對于CTC/CTM進行進一步分子分型可以更好地預測結(jié)直腸癌患者的預后。

該研究成果2017年1月以題目為《Circulating tumor microemboli (CTM) and vimentin+ circulating tumor cells (CTCs) detected by a size‑based platform predict worse prognosis in advanced colorectal cancer patients during chemotherapy》在國際臨床知名雜志《Cancer Cell International》（2016年 IF=2.884）發(fā)表。

（該圖引用自Zhang et al. Cancer Cell Int, 2017, 17:6）

（該圖引用自Zhang et al. Cancer Cell Int, 2017, 17:6）

張濤教授團隊的另一項涉及CTC/CTM的研究成果也被國際知名雜志《International Journal of Cancer》（2016年 IF=5.531）接收，并即將發(fā)表。該研究發(fā)現(xiàn)了一個細胞遷移誘導蛋白KIAA1199。研究發(fā)現(xiàn)該蛋白在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)會促使癌癥細胞發(fā)生EMT轉(zhuǎn)換，促進癌癥的侵襲和遠端轉(zhuǎn)移，對該蛋白表達的干擾能夠有效減少癌癥細胞的轉(zhuǎn)移。KIAA1199在結(jié)直腸癌患者病灶部位高表達預示著更差的預后。同時通過CTCBIOPSY®平臺進行CTC檢測發(fā)現(xiàn)KIAA1199高表達與間質(zhì)化的CTC/CTM呈明顯相關(guān)，這從分子角度解釋了為什么檢出間質(zhì)化的CTC/CTM對于晚期結(jié)直腸癌患者預示著更差的預后。

(該圖由原文作者提供)

上述研究是國內(nèi)首次報道間質(zhì)型循環(huán)腫瘤細胞檢出與結(jié)直腸癌患者預后關(guān)聯(lián)性的臨床研究，也是國際上首次報道循環(huán)腫瘤微栓檢出與結(jié)直腸癌患者預后的關(guān)聯(lián)性臨床研究。      

CTCBIOPSY®檢測平臺的發(fā)明者，海歸科學家周鵬飛博士這樣評論該研究：“腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移，是結(jié)腸癌治療失敗的首要原因。張濤教授的系列臨床研究表明結(jié)腸癌患者血液中存在具有腫瘤干細胞特性的循環(huán)腫瘤細胞，這些腫瘤細胞的出現(xiàn)與患者的轉(zhuǎn)移和預后存在密切相關(guān)性。張濤教授的研究揭示了腫瘤轉(zhuǎn)移的新機制，為未來專門針對腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子靶向治療提供的有力的依據(jù)。”

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附張濤教授個人及團隊簡介：

張濤，醫(yī)學博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導師。華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心副主任，腫瘤教研室副主任。張濤教授課題組多年來致力于腫瘤干細胞及腫瘤生物治療等方面的研究，近年來承擔了共7項國家自然科學基金及省部級項目，其研究成果先后發(fā)表SCI論文20余篇，分別發(fā)表于《Blood》、《Cancer Research》、《Journal of Immunotherapy》等雜志，為惡性腫瘤的靶向治療、增強療效和生物治療提供了理論基礎(chǔ)和實踐依據(jù)。