腫瘤干細胞代謝重編程Biomarker及信號通路研究

生物標志物（Biomarker）
創(chuàng)新藥物（Novel Agents）研發(fā)過程中需要一系列敏感的標志物進行藥物療效，作用機制，毒副作用等評價。 美國國家癌癥研究所(NCI)藥物調查指導委員會(IDSC)生物標記物團隊審查了生物標記試驗、同行評審的文獻、NCI和美國食品和藥物管理局(Fda)的指導文件，聯(lián)合葛蘭素史克等制藥公司，2010年在Clinical Cancer Research對生物標志物的標準進行定義并分類。

Clin Cancer Res; 16(6) March 15, 2010

Onc201是美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心2015年轉讓給oncoceutics公司化合物，在血液病和實體腫瘤治療上有潛在的價值。最近在國際著名期刊Clinical Cancer Research上，Oncoceutics公司，哥倫比亞醫(yī)學中心等聯(lián)合發(fā)表了Onc201在腦膠質瘤干細胞臨床前研究方面的進展，Metabolic Reprogramming by Dual AKT/ERK Inhibition Through Imipridones Elicits Unique Vulnerabilities in Glioblastoma.Clinical Cancer Research,July,2018.

      1.  三種化合物 Onc201，Onc206，Onc212。Onc201為imipridones原始化合物，Onc206和Onc212為Onc201的化學修飾衍生物

2.模型

腫瘤干細胞體外和體內多種異種移植模型

3.   作用機制：

最初的化合物ONC201，在篩選中被發(fā)現(xiàn)可誘導TRAIL分子產生，TRAIL是腫瘤學領域的一種細胞因子，被認為是癌癥治療的圣杯，因為它能快速地殺死腫瘤細胞，而不殺傷非腫瘤細胞。

在分子水平上，ONC 201通過FOXO 3a依賴機制誘導TRAIL轉錄增加，包括抑制激酶ERK和AKT。早在ONC 201被發(fā)現(xiàn)時，這個化合物具有更多的抗癌特性，例如，在ONC 201作用下，不發(fā)生凋亡的細胞，其增殖受到抑制。這些額外的作用部分歸因于艾匹酮抑制多巴胺受體信號傳導，例如DRD2。 

腫瘤細胞代謝已成為腫瘤研究的焦點，因為它具有靶向腫瘤代謝異常的潛力，從而為腫瘤的治療提供了一個窗口，轉錄因子c-myc是腫瘤干細胞的主調節(jié)因子，是調控腫瘤細胞代謝的核心因子，影響糖酵解、谷氨酰胺和OXPHOS相關酶的表達。 

本次研究，通過c-myc為標志物，研究化合物imipridones對腫瘤干細胞在體內和體外異種移植模型治療作用。

4.   結果：

1）High levels of c-myc protein predict apoptosis induction and inhibition of proliferation by imipridones in model systems of GBM

8個細胞:GBM stem-like cells, NCH421k, NCH644, NCH690, established GBM cells, SF188 (c-myc amplified, pediatric GBM), LN229, U87, T98G and GBM14 (patient derived xenograft GBM cells)

2)  Imipridones regulate phosphorylation of AKT, ERK and FOXO3A, mTORC1 signaling, expression of anti- and pro-apoptotic Bcl-2 family members and c-myc protein levels in GBM model systems，解果使用ProteinSimple Simple Western技術進行定量檢測。

3）Imipridones reprogram the transcriptome of GBM cells and suppress glycolysis and oxidative phosphorylation4）Imipridones enhance serine-one carbon-glycine metabolism

結論

在本研究中，作者提供證據(jù)表明，具有不同效力的imipridones對膠質母細胞瘤模型系統(tǒng)的非常有效，特別是涉及膠質瘤干細胞。作者發(fā)現(xiàn)了一種新的機制，即imipridones誘導其抗膠質瘤活性，包括抑制腫瘤的干細胞代謝的主調節(jié)因子c-myc，使腫瘤能量細胞代謝提前停止，從而導致腫瘤細胞的能量剝奪、腫瘤細胞的細胞停滯和凋亡。此外，c-myc的高水平可預測膠質母細胞瘤異種移植瘤的凋亡反應和抑制GBM細胞對imipridones衍生物的增殖，延長宿主存活，并將c-myc定位為潛在的治療預測指標。作者還發(fā)現(xiàn)，imipridones誘導的能量剝奪增加了絲氨酸-一碳甘氨酸途徑，引發(fā)了一種新的獨特的代謝脆弱性。