H7N9禽流感病毒適應宿主機制重要進展
6月18日，美國微生物學會（ASM）旗下頂級刊物mBio 在線發(fā)表了中國農業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭院士團隊的最新科研成果“Low polymerase activity attributed to PA drives the acquisition of the PB2 E627K mutation of H7N9 avian influenza virus in mammals”。該研究在H7N9禽流感病毒適應哺乳動物宿主機制研究方面取得重要進展。
南模生物為該研究構建了Anp32a-KO小鼠模型。
禽流感病毒需要發(fā)生突變以適應哺乳動物宿主，進而有效地復制和傳播，其中血凝素蛋白HA和病毒聚合酶蛋白PB2的突變起到重要作用。
美國科學家于1993年就發(fā)現流感病毒在哺乳動物細胞中復制時PB2發(fā)生E627K突變，而本文的研究團隊前期也發(fā)現PB2/E627K突變是H7N9流感病毒對人致病力增強的關鍵，同時該突變增加H7N9病毒在人之間的傳播能力。但是該突變的產生機制一直是未解之謎。
該研究從病毒本身“內因”及宿主“外因”兩方面進行探索。
首先研究H7N9流感病毒發(fā)生該突變的內在驅動。通過1株H7N9和5株H9N2對比發(fā)現，H7N9獲得PB2/E627K突變的能力更強一些。因此將 H7N9 (PG/S1421)和H9N2 (CK/5)進行病毒重組，從而發(fā)現H7N9中PA蛋白是使其在小鼠體內復制過程中發(fā)生PB2/E627K突變的關鍵分子。
FIG 1. PA drives the emergence of the PB2 E627K mutation during the replication of PG/S1421(H7N9) virus in mice.
進一步通過將H7N9 的PA和H9N2 的PA重組，發(fā)現PA的低聚合酶活性是發(fā)生突變的內在驅動，并且N端的4個殘基142K、147I、171I和182M是關鍵位點。
FIG 2. Four residues in the N-terminal PA domain mediate the acquisition of the H7N9 PB2 E627K mutation in mice.
另一方面，本研究還發(fā)現宿主中ANP32A蛋白是病毒獲得PB2/E627K突變的關鍵。當Anp32a基因在小鼠體內被敲除后，H7N9病毒則在復制過程中失去了獲得PB2/E627K突變的能力，而采取了另外一種適應哺乳動物宿主的方式，即獲得PB2/D701N突變。
FIG 3. PG/S1421(H7N9) virus replication is impaired by ANP32A depletion in Anp32a-/- mice, driving the emergence of the PB2 D701N mutation instead of E627K.
該研究深入闡釋了H7N9感染后獲得PB2/E627K突變的分子機制，為理解禽流感病毒跨種感染和傳播做出重要貢獻。
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